季春蓮 孟建標(biāo) 沈瑩 張微 龐麗莎 徐敏榮

ICU譫妄是指收治于ICU非精神性疾病患者由于各種因素引起的突發(fā)精神狀態(tài)波動、注意力不能集中、思維紊亂、意識狀態(tài)下降的中樞急性功能性障礙綜合征[1]。國外文獻報道，ICU譫妄發(fā)生率高達45%～87%[2]。機械通氣是呼吸衰竭患者有效的救治手段，但由于氣管插管及肢體約束等原因，機械通氣患者成為ICU譫妄發(fā)生的高危群體。有研究結(jié)果顯示，接受機械通氣治療的危重病患者中譫妄的發(fā)病率可高達60%～80%，而老年患者發(fā)病率更高，年齡＞65周歲、使用機械通氣是譫妄發(fā)生的獨立危險因素[3]。譫妄可導(dǎo)致機械通氣時間、ICU住院時間及總住院時間延長，并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、住院費用增加等[2]。因此，對機械通氣患者發(fā)生譫妄后的有效治療，可降低機械通氣相關(guān)不良事件的發(fā)生率。奧氮平作為非典型抗精神病藥物，治療老年譫妄患者有良好的臨床效果，且對心血管系統(tǒng)沒用明顯的抑制作用。筆者對ICU機械通氣老年譫妄患者采用奧氮平治療，并聯(lián)合用右美托咪定鎮(zhèn)靜，觀察兩藥聯(lián)用對此類患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年1月至2018年12月浙江省立同德醫(yī)院ICU機械通氣老年譫妄患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 歲；（2）通過譫妄評估量表（CAMICU）診斷標(biāo)準(zhǔn)確診患者均存在ICU譫妄，相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①精神狀態(tài)突然改變或起伏不定；②注意力散漫；③思維紊亂；④意識不同程度的改變（完全清醒以外的任何意識狀態(tài)，如：驚醒、嗜睡、昏睡或昏迷）。包含以上①、②、③3項或是①、②、④3項則確診存在ICU譫妄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有嚴(yán)重顱腦損傷、腦卒中等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；（2）既往有精神疾病病史；（3）嚴(yán)重肝腎功能不全；（4）溝通有障礙；（5）嚴(yán)重心動過緩；（6）有酒精成癮、藥物濫用史。采用隨機數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合用藥組和對照組，每組40例。聯(lián)合用藥組男22例，女18例，平均年齡（76.6±6.7）歲，平均急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分（17.2±4.3）分；對照組男 24例，女 16例，平均年齡（76.1±6.3）歲，平均APACHE Ⅱ評分（18.5±3.9）分。兩組患者性別、年齡及APACHE Ⅱ評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審字[2015]070號），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 聯(lián)合用藥組靜脈微量泵入右美托咪啶1 μg/kg（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，0.2 mg/2 ml，批號：H20110098），10 min后按照0.2～0.7 μg/（kg·h）維持微量泵入，并每晚口服奧氮平（美國禮來公司，5 mg/片，批號：H20140605），起始劑量2.5 mg，可根據(jù)病情逐漸加量至10 mg。對照組僅給予右美托咪定（劑量和方法同聯(lián)合用藥組）。鎮(zhèn)靜目標(biāo)[白天Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分（RASS）為 0～-1分，夜間 RASS 為-1～-3分]。每隔4 h根據(jù)RASS評分調(diào)整藥物劑量，達到并維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)。每日7∶00停止泵入鎮(zhèn)靜藥，RASS評分0分時通過譫妄評估量表（CAM-ICU）進行譫妄評估及脫機篩查。機械通氣模式均使用壓力控制通氣和呼氣末正壓，脫機前使用壓力支持模式，并根據(jù)血氣分析和呼吸功能綜合判斷調(diào)節(jié)壓力。每日進行脫機篩查，并進行自主呼吸試驗以評估脫機拔管。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組患者譫妄持續(xù)時間、機械通氣時間、48 h內(nèi)再插管率、ICU住院時間、右美托咪定每日用量以及嚴(yán)重低血壓、心動過緩等不良事件的發(fā)生情況。機械通氣時間是指機械通氣開始至機械通氣撤離的天數(shù)，以天計算，脫機拔管當(dāng)天＜12 h為0.5 d，＞12 h為1 d。ICU住院時間指入ICU時間至轉(zhuǎn)出ICU的時間。嚴(yán)重低血壓指平均動脈壓＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），充分液體復(fù)蘇后仍需用血管活性藥物維持，嚴(yán)重心動過緩指心率＜40次/min，或在血壓、心率的基礎(chǔ)值上變化＞30%；均作為心血管不良事件的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效的比較 與對照組比較，聯(lián)合用藥組譫妄持續(xù)時間、機械通氣事件、ICU住院時間、右美托咪定每日用量均少于對照組，48 h再插管率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效的比較

2.2 兩組患者不良事件發(fā)生情況的比較 聯(lián)合用藥組嚴(yán)重低血壓發(fā)生率為12.5%（5/40），明顯低于對照組的 32.5%（13/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.588，P＜0.05）；聯(lián)合用藥組嚴(yán)重心動過緩的發(fā)生率為12.5%（5/40），明顯低于對照組的 35.0%（14/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.591，P＜0.05）。

3 討論

譫妄是ICU最常見的并發(fā)癥，ICU譫妄發(fā)生率為69.66%，而且臨床識別率低，一旦并發(fā)譫妄后，患者發(fā)生醫(yī)源性肺炎的危險性可增加10倍，造成機械通氣患者意外拔管、脫機困難或拔管后再度氣管插管等，最終使患者平均住院時間延長、醫(yī)療費用及死亡風(fēng)險增加 ，且死亡風(fēng)險與譫妄持續(xù)時間呈正比，譫妄每持續(xù)1 d，死亡風(fēng)險增加10%[6-8]。隨著年齡的增長，譫妄的發(fā)生率逐漸增高，年齡75歲以上患者譫妄發(fā)生率較65～75歲者高3倍[9]。因此，對于老年機械通氣患者譫妄的治療成為近年ICU醫(yī)生關(guān)注的熱點問題。

本研究使用奧氮平用于老年譫妄患者的治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組奧氮平治療譫妄起效迅速，能迅速控制患者精神癥狀，1～2 d后譫妄狀態(tài)明顯改善，與對照組相比，明顯縮短譫妄持續(xù)時間（P＜0.01）。譫妄的發(fā)生機制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)譫妄發(fā)生時中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的主要改變是乙酰膽堿不足和多巴胺過多[10]。新型非典型抗精神病藥物奧氮平對多巴胺及5-羥色胺受體有雙重阻滯作用，對中腦邊緣和中腦皮質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)有選擇作用，對α受體作用較小，能有效治療各種精神障礙，而較少出現(xiàn)錐體外系、心血管及抗膽堿能等不良反應(yīng)，特別適合老年人[11-12]。有文獻報道，奧氮平用于治療急性譫妄患者療效確切，且起效快，多在1～1.5 d發(fā)揮臨床作用，停藥后癥狀無反彈，未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，且患者能夠良好耐受[13]。老年人使用奧氮平時，多從小劑量開始，起始劑量2.5～5 mg/d，故只需給藥1次/晚，目前已廣泛應(yīng)用于老年譫妄的治療，其應(yīng)用效果及安全性均得到證實。本研究結(jié)果顯示，奧氮平對機械通氣老年患者的譫妄療效明顯，可以明顯縮短譫妄持續(xù)時間，與文獻報道結(jié)果一致[14]。

本研究結(jié)果提示，與對照組相比，聯(lián)合用藥組機械通氣時間明顯縮短，48 h再插管率明顯下降，從而使ICU住院時間明顯縮短。在撤機過程中，患者的躁動、焦慮、譫妄等精神因素是導(dǎo)致患者撤機和拔管失敗的重要非呼吸因素[8]。而奧氮平作為非典型抗精神病藥物，能迅速控制患者精神癥狀，明顯減輕患者的幻覺妄想，改善患者精神行為異常及認(rèn)知功能，從而提高脫機拔管成功率，縮短機械通氣時間，并減少再次氣管插管風(fēng)險。

右美托咪定是ICU目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜藥一種非阿片類、非苯二氮類的新型、高選擇性α2-受體激動劑，可以通過作用于腦干藍斑核內(nèi)α2A受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，具有獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”特點[15-16]。2018年美國危重病醫(yī)學(xué)會（SCCM）發(fā)布的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及譫妄診治指南，建議機械通氣患者使用右美托咪定而非苯二氮卓類藥物進行鎮(zhèn)靜，并認(rèn)為苯二氮卓類藥物和丙泊酚與譫妄發(fā)生相關(guān)，但不推薦使用右美托咪定作為預(yù)防ICU譫妄的藥物[17]。在臨床使用右美托咪定鎮(zhèn)靜的主要問題是對患者循環(huán)系統(tǒng)影響比較明顯，最常見不良反應(yīng)為低血壓和心動過緩，老年人尤其明顯，因而一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[18-19]。本研究結(jié)果顯示，對照組嚴(yán)重低血壓和嚴(yán)重心動過緩的發(fā)生率明顯增加。對于發(fā)生譫妄的患者，尤其老年患者，由于右美托咪定使用劑量的增加，更進一步導(dǎo)致低血壓及心動過緩的發(fā)生，嚴(yán)重影響其臨床使用。

臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)，對出現(xiàn)譫妄的患者，右美托咪定用量明顯增加，隨著劑量增加，其低血壓及心動過緩的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加。使用奧氮平后患者譫妄癥狀明顯改善，且奧氮平有一定鎮(zhèn)靜效果，奧氮平聯(lián)合右美托咪定使用無聯(lián)合應(yīng)用配伍禁忌，因此，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，其目的是希望達到目標(biāo)鎮(zhèn)靜的同時，又能減少單一使用右美托咪定鎮(zhèn)靜時導(dǎo)致患者循環(huán)波動過大的不良反應(yīng)，可以明顯減少鎮(zhèn)靜藥物用量，從而減少發(fā)生低血壓及心動過緩情況的發(fā)生。同樣，本研究結(jié)果亦證實，奧氮平使用后，右美托咪定每日用量明顯減少，其心動過緩及低血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯降低（均P＜0.05）。

綜上所述，奧氮平可以明顯縮短機械通氣老年患者的譫妄持續(xù)時間，從而縮短機械通氣時間、降低48 h再插管率及ICU住院時間，并顯著減少右美托咪定每日用量及不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，對于機械通氣的高齡患者譫妄的治療，奧氮平應(yīng)該是一個很好的選擇。