李強 陳維軍 李玉成 李國棟 賈勇士

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年大約有150萬例被新診斷為肺癌，130萬例患者因肺癌而死亡，5年生存率僅16.1%；無論男女，肺癌的發(fā)病率和病死率均居首位，分別為11.6%和18.4%[1-4]。2018年，我國男女肺癌分別占總癌癥病例的21.9%和13.3%，占癌癥死亡總數(shù)的26.4%和20.3%[5]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）為常見的病理類型 ，約占肺癌的80%[6]。目前，對于早期NSCLC患者首選的根治方法為手術(shù)治療，以放、化療為主的綜合治療是晚期NSCLC治療的主要手段[7-9]。放射性肺炎（radiation pneumonia,RP）作為常見的并發(fā)癥，發(fā)生后多不可逆，目前尚無有效的治療方法。文獻報道，中度以上的RP發(fā)生率為10%～20%[10-11]。筆者采用四維計算機斷層掃描（four-dimensional computed tomography,4D-CT），研究在其輔助下NSCLC患者呼吸運動所致肺、脊髓等危及器官（organs at risk,OAR）劑量的變化，保證放療的質(zhì)量，并努力提高放療的增益比，為NSCLC患者立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）的制定提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年1至10月浙江省人民醫(yī)院放療中心收治的NSCLC患者22例，男12例，女10例，年齡36～64歲；未接受手術(shù)治療。根據(jù)腫瘤位置分為內(nèi)部腫瘤組（腫瘤完全位于肺內(nèi)部且與胸壁距離≥1 cm）11例和邊緣腫瘤組（腫瘤位于肺內(nèi)靠近胸壁且距離胸壁＜1 cm）11例。內(nèi)部腫瘤組男6例，女5例，平均年齡（47.7±11.1）歲；邊緣腫瘤組男6例，女5例，平均年齡（48.1±13.8）歲，兩組患者性別、年齡的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 CT定位 22例患者均采用正仰臥位，雙上肢交叉抱肘置于額前，使用CT模擬定位機（Discovey 590 RT,GE,Wisconsin USA）行4D-CT掃描。掃描范圍：上界位于環(huán)狀軟骨水平，下界位于膈肌下緣水平；掃描層厚2.5 mm。掃描結(jié)束后圖像重建，將每個呼吸周期的圖像平均分成10個時相，獲得10個不同呼吸時相的4D-CT序列，T0（0%）定義為吸氣末（end-inhalation,EI）時相，T5（50%）定義為呼氣末（end-exhalation,EE）時相。通過重建4D-CT圖像，可以獲得最大密度投影（maximum intensity projection,MIP）圖像和平均密度投影（average intensity projection,AIP）圖像。所需圖像經(jīng)DICOM網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絉ayStationV4.7.5.4治療計劃系統(tǒng)（Research,Stockholm,Sweden），AIP圖像主要用來制定治療計劃，MIP圖像主要用來生成內(nèi)靶區(qū)（internal gross tumor volume,IGTV）。

1.2.2 靶區(qū)勾畫和計劃設(shè)計 根據(jù)國際輻射學(xué)單位委員會（International Commission Radiological Units,ICRU）62和83號報告[12-13]對22例患者進行SBRT的靶區(qū)和OAR進行勾畫。在0%～90%10個呼吸時相分別勾畫出腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume,GTV），使用 RayStation軟件生成IGTV，將IGTV投影到AIP圖像上面，前后、左右方向外擴0.5 cm、上下方向外擴1.0 cm生成計劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）。在10個呼吸時相分別勾畫肺、脊髓以及體表外輪廓。在RayStation治療計劃系統(tǒng)的AIP圖像上進行調(diào)強計劃設(shè)計，采用等中心多野照射，設(shè)置10～13個射野進行計劃評估使其滿足臨床需求，然后將AIP圖像上的計劃通過形變配準技術(shù)分別投影到患者的10個呼吸時相，得到10個呼吸時相靶區(qū)和OAR的劑量分布。

由于本實驗研究的是患者肺、脊髓等OAR劑量的變化，所以需要在每個CT時相勾畫肺組織、脊髓以及體表外輪廓，10個時相勾畫的GTV已經(jīng)去除了該時相的肺體積，用肺體積的變化來代表呼吸運動。將AIP圖像上得到的肺體積變化作為對照組。

采集以下數(shù)據(jù)：肺內(nèi)5 Gy、20 Gy以及30 Gy劑量下的絕對體積 V5、V20、V30以及肺平均劑量（Dmean-lung），體內(nèi)5 Gy、20 Gy以及30 Gy劑量下的絕對體積V5、V20、V30以及體平均劑量（Dmean-external），統(tǒng)計脊髓最大劑量（Dmax-sp）和體最大劑量（Dmax-external），所有數(shù)據(jù)都歸一到AIP圖像對應(yīng)的參數(shù)上進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 不同時相內(nèi)部腫瘤組、邊緣腫瘤組患者的肺、體劑量的變化 兩組患者肺的呼吸運動引起的肺劑量、體劑量變化趨勢均和肺體積的變化趨勢相反，且變化幅度均小于肺體積的變化。不同時相兩組患者的肺、體劑量的變化見圖1、2。

圖1 不同時相內(nèi)部腫瘤組患者的肺、體劑量的變化

圖2 不同時相邊緣腫瘤組患者的肺、體劑量的變化

2.2 內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者OAR劑量變化的比較 兩組患者肺 V20、肺 V30、體 V20、Dmean-external的變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），而肺 V5、Dmean-lung、體 V5、體 V30、Dmax-sp、Dmax-external的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者OAR劑量變化的比較（%）

2.3 兩組患者各自肺體積變化和肺、體劑量變化的比較 內(nèi)部腫瘤組患者肺體積的變化與肺、體劑量變化的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2；邊緣腫瘤組患者肺體積的變化和肺、體劑量變化的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表2 內(nèi)部腫瘤組患者肺體積變化和肺、體劑量變化的比較（%）

表3 邊緣腫瘤組患者肺體積變化和肺、體劑量變化的比較（%）

2.4 兩組患者V5、V20、V30劑量分布圖 見圖3（插頁）。

圖3 內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者V5、V20、V30劑量分布圖（a：內(nèi)部腫瘤組；b：邊緣腫瘤組）

3 討論

兩組患者由肺的呼吸運動引起的肺、體劑量的變化趨勢均與肺體積的變化趨勢相反，且變化幅度均小于肺體積的變化幅度。為了保證患者治療時劑量投照的準確性，理想的呼吸運動對肺、體劑量的影響越小越好；影響越小，投照越準確，靶區(qū)的適形度越高，既能保證患者靶區(qū)獲得足夠劑量的照射，又能使靶區(qū)周邊正常組織和OAR避免不必要的照射。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者T0（0%）時相肺的體積最大，此時的肺劑量和體劑量處于最小值；患者T5（50%）時相肺體積最小，此時的肺劑量和體劑量處于最大值；肺劑量V20的最大值出現(xiàn)在60%時相，延后于50%時相，可能是患者呼吸訓(xùn)練不夠?qū)е潞粑粔蛞?guī)律所致。

由表2可以看出，患者呼吸運動引起肺劑量的變化幅度要明顯大于體劑量的變化幅度，這主要是由于所有行SBRT的患者均使用了熱塑模來進行體位固定，熱塑模在一定程度上限制了胸壁受呼吸運動的影響，而肺體積的改變主要是由于膈肌的上下運動產(chǎn)生，這就使得體部體積的改變小于肺體積的改變，進而導(dǎo)致呼吸運動對肺劑量的影響大于對體劑量的影響。肺、體平均劑量的變化幅度均相應(yīng)的小于肺、體V20、V30的變化幅度，同時也略大于對應(yīng)的肺、體V5的變化幅度；兩組患者肺V20、V30OAR劑量變化的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），這是因為肺劑量是基于SBRT治療計劃的，SBRT特點是輻射劑量在病灶周圍形成快速跌落，導(dǎo)致靶區(qū)附近的劑量高度集中，呼吸引起的靶區(qū)動度對劑量的改變比較明顯，所以V20、V30的劑量變化較大。

本研究對內(nèi)部腫瘤組患者肺體積和肺、體劑量的各項指標進行比較，可以看出內(nèi)部腫瘤組患者肺體積的變化幅度和肺、體劑量的變化幅度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），這是因為內(nèi)部腫瘤組患者的靶區(qū)靠近肺的中心位置，受肺呼吸運動的影響尤為顯著，隨著肺的呼吸運動，肺、體劑量的變化幅度明顯大于肺體積的變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表3則對邊緣腫瘤組患者的肺體積和肺、體劑量的各項指標進行了比較，結(jié)果表明邊緣腫瘤組患者肺體積的變化和肺、體劑量變化的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），因為邊緣腫瘤患者靶區(qū)靠近肺的周邊胸壁位置，胸壁外部由體膜固定束縛，受肺呼吸運動的影響較小，隨著肺的呼吸運動，肺體積的變化和肺、體劑量變化的幅度較小相近，故差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由表2和表3可以發(fā)現(xiàn)，內(nèi)部腫瘤組和邊緣腫瘤組患者的肺體積的變化幅度均大于對應(yīng)組內(nèi)肺、體劑量的變化幅度，這個區(qū)別在圖1和圖2中可以很直觀的看出。

肺癌患者放療有必要對正常的肺組織進行有效保護。肺是并聯(lián)器官，肺組織的損傷不僅與其受照射的劑量相關(guān)，還與受照射的體積密切相關(guān)。有文獻報道，SBRT治療的患者中2～4級RP的總發(fā)生率為9.4%，癥狀與平均劑量和V20顯著相關(guān)[14]。接受術(shù)后放療的患者肺組織對低劑量尤其敏感，應(yīng)優(yōu)先考慮肺總V5約束，尤其是65歲或65歲以上的患者[15]。放療由普放、適形，發(fā)展到調(diào)強放射冶療，有越來越多的X線輻射被應(yīng)用到肺癌的臨床治療中，而在這過程中，就有更多的正常組織會暴露在低劑量的射線輻射中，所以對于肺組織受射線照射的低劑量區(qū)也應(yīng)該給予充分的重視。

本文研究了不同呼吸時相兩組患者的Dmax-sp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者Dmax-sp比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因為呼吸運動對脊髓的影響較?。粌山M患者Dmax-sp的變化幅度均明顯小于肺體積的變化幅度[內(nèi)部腫瘤組的（98.96±2.09）%，邊緣腫瘤組（99.96±1.89）%]；兩個指標內(nèi)部腫瘤組的變化差異略高于邊緣腫瘤組，是因為內(nèi)部腫瘤組患者的靶區(qū)位于體中，更接近脊髓，所以隨著靶區(qū)運動，對脊髓劑量的波動更大。

放射性脊髓損傷就是放射治療后出現(xiàn)的一種少但是卻比較嚴重的并發(fā)癥，放射性脊髓損傷的發(fā)生率為0.8%～3.5%。放射損傷和放療照射的最大劑量相關(guān)性較大，所以在放療過程中，脊髓是需要重點保護的。脊髓接受45 Gy劑量照射時,放射性脊髓病發(fā)病率≤0.2%,當脊髓接受57～61 Gy劑量照射時,放射性脊髓病發(fā)病率為5%。Grimm等[16]指出，當脊髓單次最大劑量＜13 Gy或3次最大劑量＜20 Gy時,脊髓損傷的風(fēng)險較低（＜1%）。4D-CT及其重建技術(shù)的應(yīng)用，較傳統(tǒng)的3D-CT技術(shù)而言，可有效降低Dmax-sp，以便更好的保護脊髓。此外，由于在資料收集時受現(xiàn)有條件的限制，導(dǎo)致本研究入組的病例缺少部分信息，如復(fù)發(fā)時間、臨床分期、是否已經(jīng)或同時接受其他治療等；此外，本次入組的患者病例數(shù)較少，后續(xù)可按照腫瘤位于上、中、下肺進行分類研究。

綜上所述，4D-CT檢測可以更加精確地計算和評估腫瘤組織和OAR劑量，為患者個體化精確放療的實施提供依據(jù)。