李若茗 董 慧 陳哲暉 魏 然 陳超陽 周 穎 楊艷玲 崔一民,4,*

1.北京大學第一醫(yī)院藥學部 (北京 100034)

2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系 (北京 100191)

3.北京大學第一醫(yī)院兒科 (北京 100034)

4.北京大學臨床藥理研究所 (北京 100191)

β-胡蘿卜素是類胡蘿卜素的一種，也是人類飲食中維生素A的重要來源。關于β-胡蘿卜素的推薦攝入量仍存在爭議。一方面，一些研究認為較高的β-胡蘿卜素水平可能降低慢性疾病的風險；另一方面，β-胡蘿卜素蓄積也可能導致臟器損傷。β-胡蘿卜素的代謝過程具有較大的個體差異，編碼代謝酶的基因變異及疾病等多種因素可能導致β-胡蘿卜素的病理性積累。本文綜述了β-胡蘿卜素代謝與生物轉化的研究進展。

1 β-胡蘿卜素

類胡蘿卜素是在植物、真菌、藻類和細菌中發(fā)現(xiàn)的C40親脂性色素[1]。自然界中有600余種不同類型的類胡蘿卜素[2]。人類自身不能合成類胡蘿卜素，需要通過食物或膳食補充劑攝取[3]。在人類血液樣本中發(fā)現(xiàn)了30余種類胡蘿卜素，其中番茄紅素、葉黃素、玉米黃質、β-隱黃質和β-胡蘿卜素含量最高[3]。

類胡蘿卜素是膳食維生素A的重要來源。維生素A原指的是可在小腸和肝細胞內轉化為維生素A的類胡蘿卜素，其化學特征是含有未取代的β環(huán)和C11結構，如β-胡蘿卜素。一項對8個發(fā)達國家(約120000名參與者)的研究結果表明，預先形成的維生素A占維生素A總攝入量的近65%，維生素A原僅占35%，其中β-胡蘿卜素占86%，α-胡蘿卜素占10%[4]。在發(fā)展中國家，膳食類胡蘿卜素提供了約80%的每日維生素A攝入量[5]。

既往一些研究證明，類胡蘿卜素有助于降低慢性疾病(如心血管疾病、某些類型的癌癥和眼部疾病)的風險[6]。也有臨床研究表明，健康人長期補充β-胡蘿卜素對降低惡性腫瘤和心血管疾病的發(fā)病率沒有顯著的影響[7]，甚至可能增加發(fā)病風險[8]。β-胡蘿卜素的生物學特性可能取決于β-胡蘿卜素的劑量、機體的生理狀態(tài)和遺傳背景之間復雜的相互作用。

2 β-胡蘿卜素的體內過程

2.1 吸收類胡蘿卜素如β-胡蘿卜素有高度疏水的骨架，很難分散在消化道的體液環(huán)境中。在膽汁和胰酶的作用下，β-胡蘿卜素可與脂質形成混合膠束，通過腸上皮細胞吸收。多種因素影響β-胡蘿卜素的吸收，如共食脂肪的量[9]和共食脂肪的種類[10]。當在同時攝入脂肪的情況下，β-胡蘿卜素和維生素A能很好地從腸腔吸收。β-胡蘿卜素在腸細胞刷狀緣主要在細胞膜上的膽固醇轉運蛋白SR-BI和CD36的作用下轉運進入細胞，也有部分通過被動擴散的形式吸收[11]。

2.2 分布類胡蘿卜素的化學結構的不同導致分子間極性的差異，影響組織間的分布和脂蛋白間的分配[12]。由于類胡蘿卜素的親脂性，胡蘿卜素在循環(huán)中與各種類型的脂蛋白一起運輸，被納入各種脂蛋白顆粒的疏水核心，如極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和乳糜微粒等。機體攝入類胡蘿卜素后，最初以乳糜微粒和VLDL的形式存在于血漿；24～48h后，會出現(xiàn)在脂蛋白中，如LDL和HDL。大部分循環(huán)β-胡蘿卜素和番茄紅素(70%)存在LDL中，而大部分葉黃素或玉米黃質(50%)存在于HDL中。

2.3 代謝腸道是將β-胡蘿卜素轉化為維生素A的最重要部位。然而，體外研究表明，肝臟、脂肪、肺和腎臟都能夠將β-胡蘿卜素轉化為類視黃醇[13]，β-胡蘿卜素的代謝途徑見圖1。β-胡蘿卜素15,15'-單加氧酶(β-carotene 15,15'-monooxygenase，BCMO1)和β-胡蘿卜素9',10'-雙加氧酶(β-carotene 9'10'-dioxygenase，BCDO2)以中心或偏心裂解的方式對一部分吸收的β-胡蘿卜素進行酶促轉化[14]。

圖1 β-胡蘿卜素的代謝途徑

BCMO1是一種可溶性胞質酶，在結腸的黏膜、肝臟、腺細胞及角質形成細胞中表達，空腸細胞中的活性最高[15]。β-胡蘿卜素經(jīng)BCMO1代謝釋放視黃醛，可在視黃醛脫氫酶的作用下轉化為視黃醇(維生素A)，以脂肪酸酯的形式儲存在細胞(主要是肝星狀細胞)中。視黃醇可與血漿視黃醇結合蛋白可逆結合，將人體血清中的視黃醇濃度維持在2μmol/L左右。一部分視黃醛也通過視黃醛脫氫酶不可逆地氧化為視黃酸，與視黃酸受體和類視黃醇X受體結合。類視黃醇X受體可以作為異源二聚體與許多其他核受體相互作用并調節(jié)基因表達。另一部分經(jīng)BCDO2偏心裂解的β-胡蘿卜素，可生成β-apo-14'-胡蘿卜素，也被認為可調節(jié)類視黃醇X受體的活性[16]。

有研究表明，腸道中吸收的膳食來源類胡蘿卜素沒有被BCMO1酶裂解，提示在日常的膳食條件下，BCMO1酶是飽和的[17]。經(jīng)BCMO1酶代謝產(chǎn)生的視黃醇酯，與未經(jīng)BCMO1酶代謝的類胡蘿卜素以乳糜微粒的形式運輸?shù)礁闻K，儲存在肝星狀細胞中。未被肝臟吸收的乳糜微粒中的視黃醇可被靶組織吸收，包括脂肪組織、腦、胰腺、心臟、肌肉、肺、生殖器官和骨髓[18-19]。

李若茗，女，1996年6月生，山西太原人。2019年中國藥科大學臨床藥學專業(yè)本科畢業(yè)，現(xiàn)北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系臨床藥學專業(yè)型碩士研究生在讀。

崔一民，教授、博士生導師?，F(xiàn)任北京大學第一醫(yī)院臨床藥理研究所所長、臨床試驗中心主任、藥學部主任。任教育部高等學校藥學類專業(yè)教學指導委員會副主任委員，國家藥典委員會委員，國家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥質量和療效一致性評價專家委員會委員，NMPA藥品審評中心咨詢專家，中國藥理學會副秘書長，中國藥理學會臨床藥理學專業(yè)委員會主任委員等。先后主持國家重點研發(fā)計劃精準醫(yī)學研究重點專項、國家重大新藥創(chuàng)制-科技重大專項，以及多項國家級自然科學基金，發(fā)表SCI論文200余篇，發(fā)明專利和軟件著作權30余項。獲中國藥學會科學技術一等獎、藥明康德生命化學研究獎學者獎、吳階平-保羅-楊森醫(yī)學藥學獎、中國藥學發(fā)展獎創(chuàng)新藥物突出成就獎等。

2.4 排泄β-胡蘿卜素主要通過糞便排出(20%～60%)，部分從尿液排除(10%～30%)，視黃酸也可從呼吸中排出(10%)[20]，在唾液、汗液或眼淚中的排泄情況尚不清楚。

3 β-胡蘿卜素與維生素A的生物轉化

已有多項研究發(fā)現(xiàn)，β-胡蘿卜素與維生素A的轉化率存在顯著的個體差異，變異系數(shù)高達221%[21-24]。在接受6 mg的β-胡蘿卜素后，轉化成維生素A的平均轉化系數(shù)為4.8∶1(以物質的量計)或9.1∶1(以重量計)[25]。低或差的應答者定義為在攝入單次高劑量的β-胡蘿卜素后，血漿β-胡蘿卜素水平變化不大的患者。約45%的西方人可以歸類為低應答者[26]，可出現(xiàn)β-胡蘿卜素蓄積以及維生素A缺乏的表現(xiàn)。β-胡蘿卜素的劑量、體內維生素A水平、編碼代謝酶的基因變異以及體重指數(shù)等因素可能影響β-胡蘿卜素的轉化率。

3.1 β-胡蘿卜素的劑量對生物轉化的影響β-胡蘿卜素轉化為維生素A的效率隨β-胡蘿卜素劑量的增加而受到限制。研究發(fā)現(xiàn)，β-胡蘿卜素劑量從20mg/d增加到40mg/d，健康志愿者β-胡蘿卜素的血漿藥物濃度-時間曲線下的面積(area under curve，AUC)增加了2倍，但維生素A的血漿AUC增加了36%，即隨著膳食中β-胡蘿卜素劑量的增加，β-胡蘿卜素向維生素A的轉化率降低。當β-胡蘿卜素的劑量≤6mg時，β-胡蘿卜素與維生素A的轉化率約為2∶1 至9∶1，而當β-胡蘿卜素劑量≥16.1mg時，該比值≥16∶1[27]。

3.2 體內維生素A水平對生物轉化的影響研究發(fā)現(xiàn)視黃酸可通過負反饋機制將BCMO1的mRNA水平下調高達90%，因此，體內維生素A水平較高的個體，β-胡蘿卜素的轉化率可能降低。這種反饋調節(jié)可能涉及腸道上皮細胞特異轉錄因子[28]。體內維生素A水平較高時，細胞內升高的視黃酸濃度可誘導腸道上皮細胞特異轉錄因子基因表達，減少β-胡蘿卜素的吸收，從而減少了維生素A的生成。

3.3 代謝酶的基因變異β-胡蘿卜素代謝存在遺傳變異性，編碼β-胡蘿卜素代謝的酶(如BCMO1和BCDO2)的基因變異可能導致β-胡蘿卜素的轉化不良表型。動物研究結果顯示，BCMO1-/-小鼠在接受含有極少量維生素A的β-胡蘿卜素飲食喂養(yǎng)后，血漿β-胡蘿卜素濃度較野生型小鼠升高35倍，且BCMO1-/-小鼠肝臟、肺、睪丸、子宮等表達BCMO1的組織中的維生素A及視黃酯水平很低，甚至檢測不到[29]。

國外案例報道1位BCMO1基因變異(p.T170M)的患者，血液β-胡蘿卜素明顯升高，高達14.8μmol/L(正常范圍約0.9～3.7μmol/L)，體外試驗發(fā)現(xiàn)p.T170M突變可使BCMO1酶的活性降低約90%[26]。另有在健康志愿者中開展的研究表明，攜帶BCMO1p.A379V、p.R267S和p.A379S的變異的女性，腸道內β-胡蘿卜素的轉化率降低。p.R267S和p.A379V雙突變體細胞的實驗結果證實，BCMO1的體外催化活性降低了57%。細胞研究結果與與體內試驗的結果一致，即攜帶p.R267S和p.A379V變異等位基因的女性將β-胡蘿卜素轉化為視黃酯的能力降低了69%[30]。β-胡蘿卜素的轉化不良表型患者常伴隨高胡蘿卜素血癥。與野生型等位基因攜帶者相比，女性p.A379V和p.R267S+p.A379V等位基因攜帶者的血漿β-胡蘿卜素濃度分別升高1.6倍(P<0.05)和2.4倍(P<0.05)。在漢族人群中，BCMO1基因rs11646692位點的基因多態(tài)性對血液β-胡蘿卜素水平?jīng)]有顯著影響。然而，若每日蔬菜攝入量高于150g，rs11646692位點為GG的人群中血液β-胡蘿卜素水平顯著高于其他基因型[31]。上述研究結果提示，BCMO1基因在β-胡蘿卜素轉化中起到關鍵作用，BCMO1基因的遺傳變異影響著β-胡蘿卜素的轉化效率，可能與高胡蘿卜素血癥的發(fā)生相關。另一參與β-胡蘿卜素代謝的類胡蘿卜素加氧酶BCDO2的基因多態(tài)性也影響著體內β-胡蘿卜素的水平。在BCDO1-/-小鼠的肝線粒體中，檢測到了明顯的類胡蘿卜素及其代謝物的積累，而在BCDO2野生型小鼠的肝線粒體中未檢測到類胡蘿卜素。

3.4 體重指數(shù)有研究得出體重指數(shù)與轉化效率呈負相關[25]。身體脂肪較多的受試者，大部分的β-胡蘿卜素可能被儲存在脂肪中，而被儲存的β-胡蘿卜素轉化為維生素A的能力較低[25]。

4 高胡蘿卜素血癥

4.1 高胡蘿卜素血癥的臨床表現(xiàn)高胡蘿卜素血癥為血液中胡蘿卜素水平升高導致的生化異常，患者皮膚黃橙色色素沉著[32-33]，過量(β-胡蘿卜素攝入超30mg/d)食用富含胡蘿卜素的水果和蔬菜是常見的原因[34]。但類胡蘿卜素攝入量與高胡蘿卜素血癥之間沒有顯著的相關性[35]，說明相關代謝酶的遺傳變異性也是高胡蘿卜素血癥發(fā)生發(fā)展的可能病因。

斯里蘭卡的一項研究發(fā)現(xiàn)，在615名高類胡蘿卜素飲食的兒童中，高胡蘿卜素血癥的患病率為2%[35]。高胡蘿卜素血癥的發(fā)病年齡在7個月至11歲之間，就診時的中位年齡為13個月[36]。類胡蘿卜素可沉積在角質層，體格檢查時可見手掌、腳底、前額、鼻尖和鼻唇溝皮膚顏色變黃，但黃色色素不影響鞏膜和黏膜，因此可與黃疸區(qū)分。實驗室檢查可見血清胡蘿卜素水平升高，血清轉氨酶和膽紅素正常。若參與β-胡蘿卜素生物轉化的酶功能缺陷，可能并發(fā)維生素A缺乏。治療的主要方法是減少飲食中類胡蘿卜素的攝入，黃色色素沉積可隨時間逐漸消退[37]。

4.2 β-胡蘿卜素的劑量對生物轉化的影響在成年哺乳動物中，BCMO1基因轉錄受過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ)的控制，PPARγ是成熟脂肪細胞中脂肪分化和脂肪生成的關鍵轉錄因子，源自β-胡蘿卜素裂解的內源性視黃酸降低了PPARγ的表達，具有抑制脂肪生成的作用[38]，故脂肪酸的調節(jié)代謝可能與β-胡蘿卜素之間存在聯(lián)系。組織學分析顯示，與BCDO2+/+小鼠相比，BCDO2+/-和BCDO2-/-小鼠體內類胡蘿卜素蓄積明顯，甘油三酯含量顯著增加，并出現(xiàn)肝臟脂肪變性。國內一項臨床研究的結果顯示，BCMO1基因的多態(tài)性可影響機體的血脂代謝，BCMO1基因位點rs7501331的CT和TT基因型是高LDL的危險因素[39]。因此，與代謝酶基因變異相關的高胡蘿卜素血癥可能影響脂肪酸的代謝。

β-胡蘿卜素的病理性積累還可能誘導線粒體相關信號通路的氧化應激。參與β-胡蘿卜素代謝的類胡蘿卜素加氧酶BCDO2是一種線粒體蛋白，在保護組織免受類胡蘿卜素誘導的線粒體功能障礙方面起著關鍵作用。在野生型小鼠(BCDO2+/+)中，類胡蘿卜素被BCDO2分解代謝，避免在線粒體中積累。在突變小鼠(BCDO2-/-)中，類胡蘿卜素在線粒體中積累，可損害線粒體呼吸鏈(復合物Ⅰ～Ⅳ)，并以劑量依賴性方式誘導活性氧產(chǎn)生，導致氧化應激反應[40]。臨床研究表明，高劑量補充β-胡蘿卜素會傷害處于氧化應激相關疾病風險的個體，如增加吸煙者發(fā)生肺癌的風險[41]。若高胡蘿卜素血癥的患者攜帶BCDO2功能喪失的等位基因，可能導致細胞內類胡蘿卜素積累，從而引起線粒體功能障礙，導致與氧化應激相關的疾病。

4.3 高胡蘿卜素血癥和其他疾病的相互作用甲狀腺激素可促進胡蘿卜素轉化為維生素A，可能有助于維生素A的吸收[36]。與甲狀腺功能正常對照組相比，甲狀腺功能減退癥患者血清中的β-胡蘿卜素水平顯著升高，而甲狀腺功能亢進的患者血清β-胡蘿卜素水平顯著降低[42]。神經(jīng)性厭食癥患者也常合并高胡蘿卜素血癥。一項回顧性病例對照研究顯示，在101名患有神經(jīng)性厭食癥的女性患者中，62%的患者合并有高胡蘿卜素血癥，與對照組相比，患者的血清β-胡蘿卜素明顯升高[43]。

5 結論與展望

β-胡蘿卜素是人類飲食中維生素A的主要來源。近年來，已經(jīng)確定了這組編碼關鍵代謝酶的基因，包括類胡蘿卜素轉運蛋白和代謝酶。β-胡蘿卜素代謝的關鍵酶基因的多態(tài)性影響著體內β-胡蘿卜素的水平，相關基因變異可能導致高胡蘿卜素血癥的發(fā)生。在評估β-胡蘿卜素的生理作用時，需考慮個體的遺傳變異型。隨著研究的深入，未來β-胡蘿卜素代謝和生物轉化的相關的研究結果有助于理解這種重要微量營養(yǎng)素的生化、生理和醫(yī)學作用。