王家鑫， 司海嬌， 于士龍， 吳雁翔， 許憶峰, 汪 宇

1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110042

糖尿病足是糖尿病常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約25%的糖尿病足患者會(huì)發(fā)生足潰瘍，高達(dá)80%的足潰瘍會(huì)合并感染[1]。全球每20秒就有1例糖尿病足患者截肢(趾)[2-3]。糖尿病足預(yù)后受多種因素影響，控制感染是影響治療效果的重要因素，積極有效的抗感染治療可顯著控制病情，降低截肢(趾)率[4]。糖尿病足感染的病原菌呈現(xiàn)菌種復(fù)雜、耐藥性高等特點(diǎn)，抗菌藥物選擇應(yīng)基于患者的病理生理特征、病原菌種類、感染分級(jí)及藥敏結(jié)果等，但多重耐藥菌感染比例的逐年增高給臨床治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。因此，深入了解糖尿病足感染患者病原菌分布特點(diǎn)、藥敏情況、多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素等是盡快控制感染并阻止其進(jìn)一步惡化的重要措施[5-6]。本研究通過(guò)分析糖尿病足患者多重耐藥菌感染的分布特征及危險(xiǎn)因素為臨床抗感染方案的制定提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院自2016年1月至2020年12月收治的670例糖尿病足感染住院患者的臨床資料?；颊呔咸悄虿∽阍\斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。根據(jù)是否為多重耐藥菌感染，將患者分入多重耐藥菌感染組和非多重耐藥菌感染組。多重耐藥菌感染結(jié)果判斷參考美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)指導(dǎo)原則[8]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、足潰瘍時(shí)間、Wagner分級(jí)、降鈣素原水平，以及有入院前抗菌藥物應(yīng)用史、病原菌混合感染、截肢(趾)、合并骨髓炎比例等。分離病原菌，尋找其中的多重耐藥菌。分析病原菌藥敏結(jié)果和糖尿病足多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 多重耐藥菌感染組患者370例，非多重耐藥菌感染組患者300例。多重耐藥菌感染組中，男性253例，女性117例；平均年齡(60.33±12.57)歲；糖尿病病程(13.68±8.20)年；足潰瘍時(shí)間(69.60±94.57)d；有入院前抗菌藥物應(yīng)用史205例(55.41%)；Wanger分級(jí)2級(jí)68例，3級(jí)139例，4級(jí)156例，5級(jí)7例；病原菌混合感染42例(11.35%)；截肢(趾)126例(34.05%)；合并骨髓炎234例(63.24%)；降鈣素原(0.59±1.88)ng/ml。非多重耐藥菌感染組中，男性209例，女性91例；平均年齡(62.66±12.05)歲；糖尿病病程(13.68±7.99)年；足潰瘍時(shí)間(58.26±111.08)d；有入院前抗菌藥物應(yīng)用史153例(51.00%)；Wanger分級(jí)2級(jí)85例，3級(jí)112例，4級(jí)99例，5級(jí)4例；病原菌混合感染18例(6.00%)；截肢(趾)95例(31.67%)；合并骨髓炎172例(57.33%)；降鈣素原(0.29±0.69)ng/ml。兩組足潰瘍時(shí)間、Wanger分級(jí)、降鈣素原水平，以及有入院前抗菌藥物應(yīng)用史、病原菌混合感染、截肢(趾)、合并骨髓炎比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 病原菌分離結(jié)果 670例患者共分離病原菌730株，包括G+菌389株(53.29%)、G-菌325株(44.52%)及真菌16株(2.19%)；其中，多重耐藥菌菌株392株，包括G+菌246株(62.76%)和G-菌146株(37.24%)。

2.2.1 G+菌 389株G+菌中，包括金黃色葡萄球菌112株，凝固酶陰性葡萄球菌254株，腸球菌11株，鏈球菌12株。其中，多重耐藥G+菌246株，包括金黃色葡萄球菌57株，凝固酶陰性葡萄球菌180株(木糖葡萄球菌72株，中間葡萄球菌51株，表皮葡萄球菌20株，腐生葡萄球菌16株，溶血葡萄球菌16株，解糖葡萄球菌3株，路鄧葡萄球菌2株)，腸球菌4株(糞腸球菌3株，屎腸球菌1株)，鏈球菌5株(無(wú)乳鏈球菌2株，緩癥鏈球菌1株，血液鏈球菌2株)。

2.2.2 G-菌 325株G-菌中，包括單胞菌81株，克雷伯菌66例，不動(dòng)桿菌31株，大腸埃希菌21株，腸桿菌38株，變形桿菌30株，檸檬酸桿菌38株，沙雷菌11株，其他病原菌9株。其中，多重耐藥G-菌146株，包括單胞菌28株(銅綠假單胞菌21株，熒光假單胞菌7株)，克雷伯菌28例(肺炎克雷伯菌20株，產(chǎn)酸克雷伯菌5株，解鳥氨酸克雷伯菌3株)，鮑曼不動(dòng)桿菌15株，大腸埃希菌9株，腸桿菌20株(陰溝腸桿菌8株，產(chǎn)氣腸桿菌3株，聚團(tuán)腸桿菌7株，中間腸桿菌2株)，變形桿菌14株(奇異變形桿菌8株，普通變形桿菌5株，潘尼變形桿菌1株)，檸檬酸桿菌20株(弗勞地枸櫞酸桿菌19株，柯氏枸櫞酸桿菌1株)，沙雷菌9株(粘質(zhì)沙雷菌4株，普城沙雷菌2株，液化沙雷菌3株)，其他病原菌3株(摩式摩根菌2株，雷氏普羅威登斯菌1株)。

2.3 病原菌藥敏結(jié)果 非多重耐藥菌中：除了紅霉素、克林霉素以外，G+菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均低于20%；除了氨芐西林-舒巴坦、氨芐西林、多粘菌素、頭孢西丁、頭孢唑啉、頭孢呋辛以外，G-菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均低于20%。多重耐藥菌中：G+菌對(duì)替加環(huán)素、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、替考拉寧的耐藥率<10%，對(duì)苯唑西林、四環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明的耐藥率>50%，對(duì)紅霉素和克林霉素幾乎全部耐藥，耐藥率>90%；G-菌對(duì)哌拉西林-他唑巴坦、米諾環(huán)素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星的耐藥率<30%，對(duì)復(fù)方新諾明、氨曲南、氨芐西林-舒巴坦、頭孢吡肟、頭孢他定、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、多粘菌素、妥布霉素、氯霉素、頭孢西丁的耐藥率>50%，對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛幾乎全部耐藥，耐藥率>90%。

2.4 糖尿病足多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素分析 入院前抗菌藥物應(yīng)用史、合并骨髓炎、Wagner分級(jí)、降鈣素原水平、病原菌混合感染為糖尿病足多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 糖尿病足多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素分析

3 討論

多重耐藥菌感染是糖尿病足感染患者截肢(趾)的主要原因[9-10]。約60%的糖尿病足患者存在感染，感染患者的截肢(趾)率比無(wú)感染者增加50%[11-12]。本研究中，多重耐藥菌感染組截肢(趾)率高于非多重耐藥菌感染組(34.05%比31.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。納入的670例患者中，370例(55.22%)發(fā)生多重耐藥菌感染，高于江琰笛等[13]研究中的39.46%，與徐斌等[14]研究中的56.52%基本一致。本研究多重耐藥菌感染比例偏高原因在于：約40%的患者為其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療不佳而轉(zhuǎn)入的重癥患者；入院前55.41%的患者有抗菌藥物應(yīng)用史，長(zhǎng)期聯(lián)合使用抗菌藥物或頻繁更換抗菌藥物種類易造成感染部位菌群紊亂，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥；Wagner 3級(jí)以上和合并骨髓炎的患者比例高，感染重，病程長(zhǎng)，部分急性感染轉(zhuǎn)為慢性感染，條件致病菌感染比例升高。本研究結(jié)果顯示：多重耐藥菌感染以G+菌(62.76%)為主，主要為金黃色葡萄球菌和木糖葡萄球菌，G-菌(37.24%)則主要為銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。但Ling等[15]研究報(bào)道，糖尿病足多重耐藥菌感染G+菌以金黃色葡萄球菌為主，G-菌以大腸埃希菌、奇異變形桿菌居多。這可能與不同地域的耐藥菌分布不同有關(guān)。

病原菌藥敏結(jié)果顯示：非多重耐藥菌和多重耐藥菌的耐藥率差異較大，非多重耐藥菌除對(duì)紅霉素、克林霉素、氨芐西林-舒巴坦、氨芐西林、多粘菌素、頭孢西丁、頭孢唑啉、頭孢呋辛耐藥嚴(yán)重外，對(duì)其他抗菌藥物均較敏感，耐藥率<20%，多重耐藥菌除對(duì)替加環(huán)素、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、哌拉西林-他唑巴坦、米諾環(huán)素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星敏感外，對(duì)其他藥物均耐藥嚴(yán)重。耐藥G+菌對(duì)紅霉素的耐藥率最高(97.15%)，其次為克林霉素(92.68%)，對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率最低(2.03%)；耐藥G-菌對(duì)頭孢呋辛的耐藥率最高(93.67%)，其次為頭孢唑啉(93.48%)，對(duì)美羅培南耐藥率最低(18.11%)。本研究發(fā)現(xiàn)，多重耐藥菌對(duì)三代頭孢菌素耐藥率較高。本研究納入患者感染以中重癥為主，參考藥敏結(jié)果和《中國(guó)糖尿病足防治指南(2019年版)》[5](中重度潰瘍患者抗菌藥物臨床效果哌拉西林-他唑巴坦≥厄他培南>替加環(huán)素)，將中重癥患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用從三代頭孢菌素升級(jí)為哌拉西林-他唑巴坦，使感染控制有效率提升到85%以上，同時(shí)縮短病程，減少耐藥菌株產(chǎn)生。

本研究結(jié)果顯示：入院前抗菌藥物應(yīng)用史、合并骨髓炎為糖尿病足多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。與既往研究[16-17]結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示：Wagner分級(jí)、降鈣素原水平、病原菌混合感染為糖尿病足多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。病原菌混合感染患者傷口細(xì)菌構(gòu)成復(fù)雜，不易清除，增加了治療難度，延長(zhǎng)了治療時(shí)間，使傷口更易暴露在醫(yī)院的多重耐藥菌易感環(huán)境中，導(dǎo)致感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)升高[18]。Wagner分級(jí)越高提示患者組織破壞程度、感染及缺血越嚴(yán)重[18]，病原菌向深部蔓延概率增加，造成抗感染治療時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間抗菌藥物應(yīng)用易誘導(dǎo)病原菌產(chǎn)生耐藥基因。降鈣素原是一種炎癥指標(biāo)，反映全身炎癥活躍程度，與嚴(yán)重細(xì)菌感染和敗血癥的發(fā)生密切相關(guān)[19]，其水平可對(duì)感染程度做出可靠評(píng)價(jià)，數(shù)值越高表明感染越嚴(yán)重。臨床工作中應(yīng)重視糖尿病足感染患者多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，積極治療及預(yù)防干預(yù)，降低患者多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)。

由于抗菌藥物使用存在不規(guī)范，糖尿病足患者多重耐藥菌的感染率逐年升高，增大了糖尿病足感染的救治難度。耐藥菌株的增加又會(huì)使醫(yī)師選擇更高級(jí)別的抗菌藥物，形成惡性循環(huán)。臨床藥師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行積極宣教，幫助患者了解疾病特點(diǎn)及濫用抗菌藥物的危害，告知患者如何正確使用藥物，提高患者用藥依從性。多重耐藥菌感染患者應(yīng)根據(jù)病原菌種類及其藥敏結(jié)果嚴(yán)格篩選抗菌藥物，以期在獲得最佳治療效果的同時(shí)最大限度減少耐藥性發(fā)生，同時(shí)也要根據(jù)患者個(gè)體化指標(biāo)及病情特點(diǎn)預(yù)防危險(xiǎn)因素。本研究仍存在不足：回顧性研究可能偏倚較大；研究對(duì)象為某一醫(yī)院住院患者，不能反映所有糖尿病足患者的特征。日后需擴(kuò)大研究范圍并采用前瞻性研究提高代表性。