王家鑫， 司海嬌， 于士龍， 吳雁翔， 許憶峰, 汪 宇

1.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016；2.北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院，遼寧 沈陽 110042

糖尿病足是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約25%的糖尿病足患者會發(fā)生足潰瘍，高達(dá)80%的足潰瘍會合并感染[1]。全球每20秒就有1例糖尿病足患者截肢(趾)[2-3]。糖尿病足預(yù)后受多種因素影響，控制感染是影響治療效果的重要因素，積極有效的抗感染治療可顯著控制病情，降低截肢(趾)率[4]。糖尿病足感染的病原菌呈現(xiàn)菌種復(fù)雜、耐藥性高等特點(diǎn)，抗菌藥物選擇應(yīng)基于患者的病理生理特征、病原菌種類、感染分級及藥敏結(jié)果等，但多重耐藥菌感染比例的逐年增高給臨床治療帶來了新的挑戰(zhàn)。因此，深入了解糖尿病足感染患者病原菌分布特點(diǎn)、藥敏情況、多重耐藥菌感染危險因素等是盡快控制感染并阻止其進(jìn)一步惡化的重要措施[5-6]。本研究通過分析糖尿病足患者多重耐藥菌感染的分布特征及危險因素為臨床抗感染方案的制定提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院自2016年1月至2020年12月收治的670例糖尿病足感染住院患者的臨床資料?；颊呔咸悄虿∽阍\斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。根據(jù)是否為多重耐藥菌感染，將患者分入多重耐藥菌感染組和非多重耐藥菌感染組。多重耐藥菌感染結(jié)果判斷參考美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會指導(dǎo)原則[8]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、足潰瘍時間、Wagner分級、降鈣素原水平，以及有入院前抗菌藥物應(yīng)用史、病原菌混合感染、截肢(趾)、合并骨髓炎比例等。分離病原菌，尋找其中的多重耐藥菌。分析病原菌藥敏結(jié)果和糖尿病足多重耐藥菌感染的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 多重耐藥菌感染組患者370例，非多重耐藥菌感染組患者300例。多重耐藥菌感染組中，男性253例，女性117例；平均年齡(60.33±12.57)歲；糖尿病病程(13.68±8.20)年；足潰瘍時間(69.60±94.57)d；有入院前抗菌藥物應(yīng)用史205例(55.41%)；Wanger分級2級68例，3級139例，4級156例，5級7例；病原菌混合感染42例(11.35%)；截肢(趾)126例(34.05%)；合并骨髓炎234例(63.24%)；降鈣素原(0.59±1.88)ng/ml。非多重耐藥菌感染組中，男性209例，女性91例；平均年齡(62.66±12.05)歲；糖尿病病程(13.68±7.99)年；足潰瘍時間(58.26±111.08)d；有入院前抗菌藥物應(yīng)用史153例(51.00%)；Wanger分級2級85例，3級112例，4級99例，5級4例；病原菌混合感染18例(6.00%)；截肢(趾)95例(31.67%)；合并骨髓炎172例(57.33%)；降鈣素原(0.29±0.69)ng/ml。兩組足潰瘍時間、Wanger分級、降鈣素原水平，以及有入院前抗菌藥物應(yīng)用史、病原菌混合感染、截肢(趾)、合并骨髓炎比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 病原菌分離結(jié)果 670例患者共分離病原菌730株，包括G+菌389株(53.29%)、G-菌325株(44.52%)及真菌16株(2.19%)；其中，多重耐藥菌菌株392株，包括G+菌246株(62.76%)和G-菌146株(37.24%)。

2.2.1 G+菌 389株G+菌中，包括金黃色葡萄球菌112株，凝固酶陰性葡萄球菌254株，腸球菌11株，鏈球菌12株。其中，多重耐藥G+菌246株，包括金黃色葡萄球菌57株，凝固酶陰性葡萄球菌180株(木糖葡萄球菌72株，中間葡萄球菌51株，表皮葡萄球菌20株，腐生葡萄球菌16株，溶血葡萄球菌16株，解糖葡萄球菌3株，路鄧葡萄球菌2株)，腸球菌4株(糞腸球菌3株，屎腸球菌1株)，鏈球菌5株(無乳鏈球菌2株，緩癥鏈球菌1株，血液鏈球菌2株)。

2.2.2 G-菌 325株G-菌中，包括單胞菌81株，克雷伯菌66例，不動桿菌31株，大腸埃希菌21株，腸桿菌38株，變形桿菌30株，檸檬酸桿菌38株，沙雷菌11株，其他病原菌9株。其中，多重耐藥G-菌146株，包括單胞菌28株(銅綠假單胞菌21株，熒光假單胞菌7株)，克雷伯菌28例(肺炎克雷伯菌20株，產(chǎn)酸克雷伯菌5株，解鳥氨酸克雷伯菌3株)，鮑曼不動桿菌15株，大腸埃希菌9株，腸桿菌20株(陰溝腸桿菌8株，產(chǎn)氣腸桿菌3株，聚團(tuán)腸桿菌7株，中間腸桿菌2株)，變形桿菌14株(奇異變形桿菌8株，普通變形桿菌5株，潘尼變形桿菌1株)，檸檬酸桿菌20株(弗勞地枸櫞酸桿菌19株，柯氏枸櫞酸桿菌1株)，沙雷菌9株(粘質(zhì)沙雷菌4株，普城沙雷菌2株，液化沙雷菌3株)，其他病原菌3株(摩式摩根菌2株，雷氏普羅威登斯菌1株)。

2.3 病原菌藥敏結(jié)果 非多重耐藥菌中：除了紅霉素、克林霉素以外，G+菌對其他抗菌藥物的耐藥率均低于20%；除了氨芐西林-舒巴坦、氨芐西林、多粘菌素、頭孢西丁、頭孢唑啉、頭孢呋辛以外，G-菌對其他抗菌藥物的耐藥率均低于20%。多重耐藥菌中：G+菌對替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧的耐藥率<10%，對苯唑西林、四環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明的耐藥率>50%，對紅霉素和克林霉素幾乎全部耐藥，耐藥率>90%；G-菌對哌拉西林-他唑巴坦、米諾環(huán)素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星的耐藥率<30%，對復(fù)方新諾明、氨曲南、氨芐西林-舒巴坦、頭孢吡肟、頭孢他定、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、多粘菌素、妥布霉素、氯霉素、頭孢西丁的耐藥率>50%，對氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛幾乎全部耐藥，耐藥率>90%。

2.4 糖尿病足多重耐藥菌感染危險因素分析 入院前抗菌藥物應(yīng)用史、合并骨髓炎、Wagner分級、降鈣素原水平、病原菌混合感染為糖尿病足多重耐藥菌感染的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 糖尿病足多重耐藥菌感染危險因素分析

3 討論

多重耐藥菌感染是糖尿病足感染患者截肢(趾)的主要原因[9-10]。約60%的糖尿病足患者存在感染，感染患者的截肢(趾)率比無感染者增加50%[11-12]。本研究中，多重耐藥菌感染組截肢(趾)率高于非多重耐藥菌感染組(34.05%比31.67%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。納入的670例患者中，370例(55.22%)發(fā)生多重耐藥菌感染，高于江琰笛等[13]研究中的39.46%，與徐斌等[14]研究中的56.52%基本一致。本研究多重耐藥菌感染比例偏高原因在于：約40%的患者為其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療不佳而轉(zhuǎn)入的重癥患者；入院前55.41%的患者有抗菌藥物應(yīng)用史，長期聯(lián)合使用抗菌藥物或頻繁更換抗菌藥物種類易造成感染部位菌群紊亂，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥；Wagner 3級以上和合并骨髓炎的患者比例高，感染重，病程長，部分急性感染轉(zhuǎn)為慢性感染，條件致病菌感染比例升高。本研究結(jié)果顯示：多重耐藥菌感染以G+菌(62.76%)為主，主要為金黃色葡萄球菌和木糖葡萄球菌，G-菌(37.24%)則主要為銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。但Ling等[15]研究報道，糖尿病足多重耐藥菌感染G+菌以金黃色葡萄球菌為主，G-菌以大腸埃希菌、奇異變形桿菌居多。這可能與不同地域的耐藥菌分布不同有關(guān)。

病原菌藥敏結(jié)果顯示：非多重耐藥菌和多重耐藥菌的耐藥率差異較大，非多重耐藥菌除對紅霉素、克林霉素、氨芐西林-舒巴坦、氨芐西林、多粘菌素、頭孢西丁、頭孢唑啉、頭孢呋辛耐藥嚴(yán)重外，對其他抗菌藥物均較敏感，耐藥率<20%，多重耐藥菌除對替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧、哌拉西林-他唑巴坦、米諾環(huán)素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星敏感外，對其他藥物均耐藥嚴(yán)重。耐藥G+菌對紅霉素的耐藥率最高(97.15%)，其次為克林霉素(92.68%)，對萬古霉素耐藥率最低(2.03%)；耐藥G-菌對頭孢呋辛的耐藥率最高(93.67%)，其次為頭孢唑啉(93.48%)，對美羅培南耐藥率最低(18.11%)。本研究發(fā)現(xiàn)，多重耐藥菌對三代頭孢菌素耐藥率較高。本研究納入患者感染以中重癥為主，參考藥敏結(jié)果和《中國糖尿病足防治指南(2019年版)》[5](中重度潰瘍患者抗菌藥物臨床效果哌拉西林-他唑巴坦≥厄他培南>替加環(huán)素)，將中重癥患者的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用從三代頭孢菌素升級為哌拉西林-他唑巴坦，使感染控制有效率提升到85%以上，同時縮短病程，減少耐藥菌株產(chǎn)生。

本研究結(jié)果顯示：入院前抗菌藥物應(yīng)用史、合并骨髓炎為糖尿病足多重耐藥菌感染的危險因素(P<0.05)。與既往研究[16-17]結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示：Wagner分級、降鈣素原水平、病原菌混合感染為糖尿病足多重耐藥菌感染的危險因素(P<0.05)。病原菌混合感染患者傷口細(xì)菌構(gòu)成復(fù)雜，不易清除，增加了治療難度，延長了治療時間，使傷口更易暴露在醫(yī)院的多重耐藥菌易感環(huán)境中，導(dǎo)致感染多重耐藥菌的風(fēng)險升高[18]。Wagner分級越高提示患者組織破壞程度、感染及缺血越嚴(yán)重[18]，病原菌向深部蔓延概率增加，造成抗感染治療時間延長，長時間抗菌藥物應(yīng)用易誘導(dǎo)病原菌產(chǎn)生耐藥基因。降鈣素原是一種炎癥指標(biāo)，反映全身炎癥活躍程度，與嚴(yán)重細(xì)菌感染和敗血癥的發(fā)生密切相關(guān)[19]，其水平可對感染程度做出可靠評價，數(shù)值越高表明感染越嚴(yán)重。臨床工作中應(yīng)重視糖尿病足感染患者多重耐藥菌感染的危險因素，積極治療及預(yù)防干預(yù)，降低患者多重耐藥菌感染風(fēng)險。

由于抗菌藥物使用存在不規(guī)范，糖尿病足患者多重耐藥菌的感染率逐年升高，增大了糖尿病足感染的救治難度。耐藥菌株的增加又會使醫(yī)師選擇更高級別的抗菌藥物，形成惡性循環(huán)。臨床藥師應(yīng)對患者進(jìn)行積極宣教，幫助患者了解疾病特點(diǎn)及濫用抗菌藥物的危害，告知患者如何正確使用藥物，提高患者用藥依從性。多重耐藥菌感染患者應(yīng)根據(jù)病原菌種類及其藥敏結(jié)果嚴(yán)格篩選抗菌藥物，以期在獲得最佳治療效果的同時最大限度減少耐藥性發(fā)生，同時也要根據(jù)患者個體化指標(biāo)及病情特點(diǎn)預(yù)防危險因素。本研究仍存在不足：回顧性研究可能偏倚較大；研究對象為某一醫(yī)院住院患者，不能反映所有糖尿病足患者的特征。日后需擴(kuò)大研究范圍并采用前瞻性研究提高代表性。