張紅梅，謝秀峰，肖 燕，王娟娟，李曉靜

0 引 言

對于大多數(shù)糖尿病患者來說，微血管和大血管并發(fā)癥是發(fā)病和死亡風(fēng)險增加的主要原因[1]。隨著糖尿病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)心血管系統(tǒng)的亞臨床表現(xiàn)，最終導(dǎo)致缺血性心臟病和頸動脈狹窄[2]。頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)和脈搏波速(pulse wave velocity，PWV)是公認(rèn)的血管結(jié)構(gòu)和動脈硬化測量指標(biāo)，與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險緊密相關(guān)[3]。與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者cIMT和PWV增加[4]。改善cIMT和PWV可能減緩或逆轉(zhuǎn)2型糖尿病患者的血管變化，提高其生活質(zhì)量[5]。

針對2型糖尿病，目前主要提倡通過體育活動改善和控制包括血糖、血壓和內(nèi)皮功能在內(nèi)的多種腦血管疾病危險因素。美國糖尿病協(xié)會指出，2型糖尿病患者每周應(yīng)該至少進(jìn)行150 min的中等強度身體活動或75 min高強度體力活動[6]。研究表明，高強度間歇訓(xùn)練(high intensity interval training，HIIT)與中強度連續(xù)訓(xùn)練(moderate continuous training，MCT)相比，可以引起相同甚至更顯著的心血管和血糖變化[7]。

雖然有研究提示HIIT治療對血糖控制變量沒有影響，但HIIT對2型糖尿病患者動脈硬度和結(jié)構(gòu)指數(shù)的影響仍有待確定。此外，目前國內(nèi)尚未有研究比較不同類型的有氧運動(HIIT和MCT)對動脈硬化和結(jié)構(gòu)指標(biāo)的影響。因此，本研究旨在探討HIIT與MCT對2型糖尿病患者中央動脈和外周動脈結(jié)構(gòu)和功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年10月至2019年7月在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科就診的115例2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①被診斷為2型糖尿病的成年人；②沒有大血管或微血管并發(fā)癥；③ BMI<48 kg/ m2；④患者身體狀況允許參加鍛煉計劃。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有藥物、酒精依賴；②合并嚴(yán)重器官功能障礙；③精神障礙、無法進(jìn)行正常溝通者。本研究獲得了內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：YKD2018234)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法本研究采用了意向治療分析(intention-to-treat analysis，ITTA)，隨機(jī)分為對照組(n=38，不接受運動訓(xùn)練)、MCT組(n=38，按要求進(jìn)行MCT運動)和HIIT組(n=39，按要求進(jìn)行HIIT運動)。同時按方案分析(per-protocol analyses，PPA)，即只包含至少完成70%干預(yù)訓(xùn)練次數(shù)的參與者。本次納入研究并分配至各組的患者共115例，其中96例參與者完成了全程干預(yù)措施，78例參與者完成的訓(xùn)練次數(shù)≥70%。評估干預(yù)前后患者動脈結(jié)構(gòu)、功能指標(biāo)和血流動力學(xué)變量的變化。所有評估項目均在一次訪問中進(jìn)行。參與者被要求在訪問前禁食至少8 h，禁酒24 h。符合條件的參與者在完成所有預(yù)期的評估后被隨機(jī)分配。

1.3運動訓(xùn)練MCT組和HIIT組的所有參與者每周進(jìn)行3次有監(jiān)督的鍛煉，由研究人員使用心率極譜帶進(jìn)行監(jiān)督，保證兩組患者的能量消耗大致相同。運動時間的長短以每周消耗10 kcal/kg為目標(biāo)，并考慮個體峰值攝氧量。MCT組和HIIT組患者均接受了基于心率儲備(heart ratereserve，HRR)制定的強度個性化的周期運動方案。在整個運動訓(xùn)練中，兩組參與者都按照規(guī)定的運動強度上限進(jìn)行鍛煉，MCT和HIIT運動方法的詳見參考文獻(xiàn)[8]。

MCT組訓(xùn)練方案：準(zhǔn)備階段(第1～4周)，進(jìn)行持續(xù)中等強度的鍛煉(40%～60%HRR)；訓(xùn)練階段(第5～52周)，以40～60%的HRR進(jìn)行持續(xù)騎車運動。

HIIT組訓(xùn)練方案：準(zhǔn)備階段(第1～4周)與MCT組相同；低強度訓(xùn)練階段(第5～8周)，前兩周參與者首先70%HRR的強度騎車運動2 min，然后40%～60%HRR的強度運動1 min，以此循環(huán)，后兩周強度上升為80%HRR的騎車強度運動2 min，然后40%～60%HRR的強度運動1 min，以此循環(huán)；高強度訓(xùn)練階段(第9～52周)，以其90%HRR進(jìn)行1 min的騎車鍛煉，然后以40%～60%HRR運動1 min，以此循環(huán)。

1.4頸動脈內(nèi)膜中層厚度(infantmusculartorticollis,cIMT)測定以管腔內(nèi)膜界面前緣與右頸動脈遠(yuǎn)壁中外膜界面前緣的距離來定義cIMT。該測量使用配備13 MHz線性探頭的超聲掃描儀進(jìn)行，并在分流器前約1 cm的頸動脈段內(nèi)獲取擴(kuò)張曲線。

1.5頸動脈血壓測定假設(shè)頸動脈血壓與舒張波形呈線性關(guān)系，其中平均動脈壓和肱動脈舒張壓(bachialdiastolic blood pressure，bDBP)是恒定的，進(jìn)而計算頸動脈血壓。由動脈硬化檢測軟件計算擴(kuò)張曲線并得到比例系數(shù)(δ)。頸動脈收縮壓(carotid systolic bloodpressure，cSBP)計算公式如下：

cSBP(t) = δ ·ΔD(t) + bDBP

ΔD(t)為擴(kuò)張波形。

1.6脈搏波速測定超聲成像后立即用壓平法測量脈搏波速。定位左側(cè)的頸動脈、股動脈、橈動脈和脛骨后端動脈，并用壓敏傳感器標(biāo)記獲取相應(yīng)壓力曲線的點。頸動脈和股動脈、橈動脈和脛后動脈遠(yuǎn)端之間的距離直接通過Complior分析軟件(ALAM Medical，法國)測量。取頸動脈至股動脈(carotid femoral pulse wave velocity，CF PWV)、頸動脈至橈動脈(carotid radial pulse wave velocity，CR PWV)、頸動脈至脛骨后端遠(yuǎn)端后動脈(carotid distal pulse wave velocity，CD PWV)的PWV值，分別作為上、下肢中央動脈、外周動脈硬化的指標(biāo)，詳細(xì)操作見參考文獻(xiàn)[9]。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基線資料對照組、MCT 組和HIIT組在年齡、性別、體重等基線數(shù)據(jù)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 入組患者的基本臨床特征

2.2PPA分析動脈指標(biāo)結(jié)構(gòu)和功能的變化在對性別、基線中高強度體力活動(moderate-to-vigorous physical activity，MVPA)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)進(jìn)行調(diào)整后，與對照組比較，MCT組(β=-5.03,P= 0.024)和HIIT(β=-3.76,P= 0.039)在cIMT變化方面存明顯差異。而在干預(yù)治療12個月后，只有HIIT組患者的擴(kuò)張性系數(shù)(β=0.00，P= 0.032)和CD PWV (β=0.20，P= 0.02)有顯著的改善。見表2。

表2 2型糖尿病患者PPA分析血流動力學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)的的變化

2.3ITTA分析動脈指標(biāo)結(jié)構(gòu)和功能的變化在校正性別、MAP和基線MVPA后， MCT組(β=-4.32,P<0.01)和HIIT(β=-3.63,P<0.01)組的cIMT變化較對照組下降。HIIT組對CD PWV(β=-0.13,P<0.01)和擴(kuò)張性系數(shù)(β= 0.00,P<0.01)也有改善作用，對CR PWV亦有明顯改善(β=-0.10,P=0.031)。組間其他變量均未觀察到顯著變化(P>0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病患者ITTA分析血流動力學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)的的變化

3 討 論

本研究通過有監(jiān)督的鍛煉來分析MCT與HIIT對2型糖尿病患者動脈結(jié)構(gòu)和功能的影響，發(fā)現(xiàn)長期MCT和HIIT可改善cIMT。此外，研究結(jié)果表明，HIIT可以延遲和對抗動脈硬化指數(shù)的變化，尤其是對CD PWV、CR PWV和擴(kuò)張性系數(shù)的影響，有利于2型糖尿病患者心血管疾病的改善。

2型糖尿病與中樞性肥胖密切相關(guān)，而中樞性肥胖又與動脈粥樣硬化有關(guān)[10]。2型糖尿病患者與健康人群相比有更高的動脈硬化指數(shù)[11]。與MCT相比，HIIT對2型糖尿病患者血流調(diào)控的血管擴(kuò)張功能(flow mediated dilation，F(xiàn)MD)有不同的影響[12-13]。與FMD不同，PWV提供了動脈壁的結(jié)構(gòu)和功能信息，可以作為FMD的補充測量。在2型糖尿病患者中，運動似乎可以減輕動脈硬化，但不同運動強度的效果仍存在爭議。流行病學(xué)證據(jù)表明，較低總量和強度的鍛煉對降低血管風(fēng)險的效果最好[14]。然而，大多數(shù)研究使用高強度持續(xù)訓(xùn)練來分析運動強度對血管風(fēng)險的影響。長時間持續(xù)性高強度運動會導(dǎo)致ROS升高，從而增加氧化應(yīng)激，降低一氧化氮生物利用度，減少運動對內(nèi)皮細(xì)胞的積極影響[36,38]。通過將高強度的運動限制在較短的時間段內(nèi)，HIIT有可能減少高強度運動對一氧化氮生物利用度的影響[15]。除了運動強度在改善血管健康方面具有潛在作用，體育活動導(dǎo)致的能量消耗增加也與CVD風(fēng)險降低相關(guān)[16]。

本研究結(jié)果表明，1年的運動干預(yù)后僅有HIIT組被觀察到外周動脈硬化指數(shù)的減少，尤其是CD PWV和 CR PWV，而CF PWV則沒有變化。組內(nèi)中央血管硬化程度惡化，但CD PWV有改善趨勢。由于CF PWV是CD PWV的一個組成部分，外周血管的硬化程度改善可能比CD PWV單獨數(shù)據(jù)所暗示的程度更大。然而，只有CF PWV的降低與心血管風(fēng)險和全因死亡率的降低有關(guān)[17]。Francois等[18]使用與本研究相似的HIIT方案，分析了HIIT對2型糖尿病患者動脈硬化程度的影響。在12周的干預(yù)后，HIIT組的CFPWV降低了1.6 m/s，而CRPWV沒有變化。這些結(jié)果與本研究之間的差異可能與干預(yù)的持續(xù)時間以及評估時間有關(guān)。本研究是一項為期1年的干預(yù)，對血管健康變量進(jìn)行了兩次時間點評估(基線和1年隨訪)。因此觀察到的結(jié)果可能不會反映運動訓(xùn)練對血管健康的短期(2～4周)和中期變化。最近的一項meta分析研究了不同運動方式對成人中央和外周動脈硬化指數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)只有有氧運動對動脈硬化程度有影響，尤其是對外周血管(CR PWV和CD PWV)，而MCT組患者未出現(xiàn)顯著性效果，這與本研究結(jié)果相同[19]。

外周動脈比中央動脈有更多的肌層和彈性，對運動訓(xùn)練的適應(yīng)能力更高，這可能是有氧運動有效改善外周動脈硬化指數(shù)的原因[20]。此外，HIIT運動通過活動大量骨骼肌，使肌纖維動員達(dá)到最大化，這可能促進(jìn)了局部肌纖維和血管的適應(yīng)[21]。因此我們推測，外周硬化指標(biāo)(CD PWV)上的改善可能是由HIIT運動的該項特點導(dǎo)致的，HIIT對動脈硬化重塑具有一定的調(diào)節(jié)作用。內(nèi)皮細(xì)胞中PGC-1α的過表達(dá)可提高線粒體的抗氧化能力[22]。HIIT能夠促進(jìn)局部肌肉中PGC-1α的上調(diào)，且上調(diào)幅度大于MCT，這也可能是HIIT對動脈硬化有效的原因[23]。除了結(jié)構(gòu)的改變，HIIT組還出現(xiàn)了頸動脈擴(kuò)張系數(shù)的增加，而MCT組沒有此變化。

本研究還觀察到MCT和HIIT組都出現(xiàn)cIMT的結(jié)構(gòu)變化。cIMT是一個公認(rèn)的預(yù)測2型糖尿病患者心血管事件的指標(biāo)[24]。頸動脈對動脈粥樣硬化的發(fā)展非常敏感，可用于判斷患者出現(xiàn)微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險[25]。本研究是國內(nèi)首次探究HIIT和MCT對cIMT的改善效果。Francois等[18]使用HIIT進(jìn)行了為期12周的干預(yù)，并沒有發(fā)現(xiàn)運動干預(yù)對cIMT的效果，可能是因為研究時間較短，沒有足夠的時間觀察內(nèi)-中膜層的結(jié)構(gòu)變化。Byrkjeland等[26]進(jìn)行了1年的MCT干預(yù)也沒有觀察到2型糖尿病患者cIMT的變化，但無早期動脈粥樣硬化患者的cIMT有所改善。反復(fù)暴露于與運動訓(xùn)練相關(guān)的剪應(yīng)力是脈重構(gòu)的關(guān)鍵刺激因素，一氧化氮和血管黏附分子的降低也是運動誘導(dǎo)的剪應(yīng)力改善結(jié)構(gòu)重塑的機(jī)制[27]。眾所周知，運動可以改善高血糖和升高胰島素水平，并已被證明會降低一氧化氮的產(chǎn)生和利用[21]。與MCT相比，改善血糖控制方面HIIT具有更大的潛力，進(jìn)而有可能在胰島素抵抗和血管健康上發(fā)揮作用[28]。

綜上所述，MCT和HIIT對2型糖尿病患者的結(jié)構(gòu)動脈變量如cIMT都有積極影響，但只有HIIT可有效影響外周動脈硬化指標(biāo)和局部頸動脈擴(kuò)張性。本研究為HIIT干預(yù)改善血管結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)提供了實驗證據(jù)，對2型糖尿病患者的運動干預(yù)具有指導(dǎo)意義。