黃 龍，盧 竟，林 建，馮杭威，汪新財(cái)

0 引 言

重型顱腦外傷(severe traumatic brain injury, sTBI)是臨床常見(jiàn)病例，具有較高的病死率和致殘率[1]。腦心綜合征(cerebrocardiac syndrome, CCS)是sTBI常見(jiàn)并發(fā)癥。目前，診斷CCS的診斷主要依賴于患者病史、臨床特點(diǎn)、心電圖特征，缺乏明確的診斷指標(biāo)[2]；而僅以患者病史、臨床特點(diǎn)和心電圖特征診斷CCS易造成誤診和漏診，不利于患者的早期診斷和及時(shí)治療。故尋求早期、無(wú)創(chuàng)CCS預(yù)警指標(biāo)成為臨床亟需解決問(wèn)題。當(dāng)前，針對(duì)CCS的預(yù)警指標(biāo)和診斷標(biāo)志物研究鮮有報(bào)道。對(duì)于CCS早期預(yù)測(cè)臨床指標(biāo)的探索有望為探究CCS臨床診療策略提供新的思路。近年來(lái)，重癥超聲越來(lái)越受臨床醫(yī)師的重視，其無(wú)創(chuàng)、快捷、準(zhǔn)確、可動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)為臨床工作者帶來(lái)了許多便利，極大的提高了臨床診療水平。CCS主要累及器官為腦與心；而重癥超聲在顱內(nèi)壓、心臟收舒功能評(píng)估上優(yōu)勢(shì)明顯。本研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)鞘直徑(optic nerve sheath diameter，ONSD)與sTBI繼發(fā)CCS顯著相關(guān)，并通過(guò)進(jìn)一步分析探討ONSD對(duì)sTBI繼發(fā)CCS的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2021年1月至2021年9月由福建省立醫(yī)院收治的171例sTBI患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：18～85歲；②發(fā)生sTBI至入院就診≤6 h；③除顱腦外傷外無(wú)其他部位嚴(yán)重創(chuàng)傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并冠心病和(或)其他心瓣膜、心臟合并器質(zhì)性病變；②合并惡性腫瘤及其他肝、腎、腦等嚴(yán)重基礎(chǔ)病。CCS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①心電圖出現(xiàn)非低鉀性U波、ST段壓低、房室傳導(dǎo)阻滯等；②NT-proBNP(>125 pg/mL)和/或cTnⅠ(>0.04 ng/mL)等心肌損標(biāo)志物水平異常[2]。依據(jù)是否繼發(fā)CCS將納入的研究對(duì)象分為繼發(fā)CCS(CCS組，n=83)和未繼發(fā)CCS(非CCS組，n=88)。

1.2 方法通過(guò)查閱電子病歷收集sTBI患者年齡、性別、是否合并高血壓和(或)糖尿病等基礎(chǔ)病、急診入院時(shí)頭顱CT影像學(xué)表現(xiàn)、GCS評(píng)分、急性生理與慢性健康評(píng)分急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE Ⅱ)等基本資料，以及急診入院后電解質(zhì)(鉀、鈉)，急診入院后血液檢查指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)、葡萄糖、肌酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脫氫酶(LDH)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，手術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)測(cè)床邊心臟彩超指標(biāo)速度時(shí)間積分(VTI)、二尖瓣瓣環(huán)平面收縮位移(MAPSE)、三尖瓣瓣環(huán)平面收縮位移(TAPSE)、E/A、E/e’、右心Tei指數(shù)，術(shù)后顱內(nèi)壓(ICP)及相應(yīng)時(shí)間的ONSD等臨床資料。其中心臟彩超及ONSD測(cè)量均為我院通過(guò)重癥超聲規(guī)范化培訓(xùn)并取得合格證書者完成，心臟彩超測(cè)量采用EDGE型彩色多普勒超聲儀(索諾聲公司)檢測(cè)，其中Tei 指數(shù)是由多普勒超聲衍生而出的時(shí)間間期指數(shù)，定義為等容收縮時(shí)間(ICT)與等容舒張時(shí)間(IRT)之和除以射血時(shí)間(ET)。Tei 指數(shù)的計(jì)算公式：Tei 指數(shù)=(ICT+IRT)/ET=(a-b)/b。連續(xù)測(cè)量3次取平均數(shù)。ONSD采用EDGE型彩色多普勒超聲儀(索諾聲公司)高頻(5.0～10.5 MHz)線陣超聲探頭測(cè)量眼球后3 mm位置視神經(jīng)鞘的寬度，并反復(fù)測(cè)量3次取平均值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(QR)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析非正態(tài)分布的連續(xù)變量的線性關(guān)系。采用單因素分析比較CCS組和非CCS組患者臨床資料，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量引入二分類Logistic回歸模型，分析sTBI繼發(fā)CCS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。利 用受試者工作特征 (ROC)曲線分析參數(shù)對(duì)sTBI繼發(fā)CCS的預(yù)測(cè)價(jià)值。將ONSD與APACHE II評(píng)分結(jié)合，比較添加前后的預(yù)測(cè)能力，用C-statistics表示。采用Delong檢驗(yàn)比較C-statistics。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較本研究中171例sTBI繼發(fā)CCS的患者為83例，占sTBI患者總數(shù)的48.5%。非CCS組與CCS組男性患者分別為56例(63.6%)和51例(61.4%)，合并糖尿病患者分別是5例(5.7%)、7例(8.4%)，合并高血壓患者均為18例(分別為20.5%、21.7%)。CCS組與非CCS組患者的年齡、性別、合并糖尿病和(或)高血壓病、頭顱CT影像學(xué)陽(yáng)性表現(xiàn)、鉀、鈉、Glu、CRP、CK-MB等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CCS組患者的APACHE II評(píng)分、LDH、ICP、NSE等指標(biāo)均顯著高于非CCS患者的相應(yīng)指標(biāo)(P<0.05)，而CCS組患者的GCS評(píng)分明顯低于非CCS組患者的GCS評(píng)分(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 CCS組與非CCS組患者各臨床指標(biāo)比較

2.2超聲檢查參數(shù)比較CCS組患者的ONSD的中位數(shù)為4.6、右心Tei指數(shù)的中位數(shù)為0.41，均顯著高于非CCS患者(P<0.05)，見(jiàn)表1；而兩組間EF、VTI、MAPSE、E/A、TAPSE、E/e’等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。ONSD與ICP呈正相關(guān)，見(jiàn)圖1。利用Spearman相關(guān)性分析ONSD和ICP的相關(guān)性(R=0.884，95% CI: 0.845～0.914，P<0.01)，說(shuō)明ICP與ONSD之間呈顯著相關(guān)。見(jiàn)表3。

圖1 ICP與ONSD關(guān)系的散點(diǎn)圖

表2 CCS組與非CCS組患者超聲參數(shù)的比較

2.3sTBI繼發(fā)CCS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析為進(jìn)一步明確sTBI繼發(fā)CCS的危險(xiǎn)因素，將所有潛在的混雜變量(表1單因素分析中P<0.05的變量)納入多變量Logistic回歸模型。其中，ICP及ONSD均為反應(yīng)顱內(nèi)壓的指標(biāo)，且兩者相關(guān)性顯著，而本研究旨在重點(diǎn)探討無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)在sTBI繼發(fā)CCS中的評(píng)估價(jià)值，故僅納入無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)指標(biāo)ONSD于后續(xù)的多因素Logistic分析。NSE(OR=5.665，95% CI：1.057～30.351，P=0.043)、ONSD(OR=4.979，95% CI：2.0754～11.949，P<0.001)、右心Tei指數(shù)(OR=2.375，95% CI：1.071～5.267，P=0.033)、GCS評(píng)分(OR=3.871，95% CI：1.624～9.229，P=0.002)為sTBI繼發(fā)CCS的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表3。

表3 sTBI繼發(fā)CCS多因素Logistic回歸分析

2.4ONSD對(duì)sTBI繼發(fā)CCS的預(yù)測(cè)效能ROC曲線分析結(jié)果提示NSE、ONSD、右心Tei指數(shù)、GCS評(píng)分對(duì)評(píng)估預(yù)測(cè)sTBI繼發(fā)CCS均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中NSE、ONSD相較于Tei指數(shù)、GCS評(píng)分對(duì)sTBI繼發(fā)CCS的預(yù)測(cè)效能更佳(P<0.05)。見(jiàn)圖2、表4。

圖2 NSE、ONSD、Tei指數(shù)、GCS對(duì)sTBI繼發(fā)CCS的預(yù)測(cè)價(jià)值比較

表4 NSE、ONSD、Tei指數(shù)、GCS評(píng)分預(yù)測(cè)sTBI繼發(fā)CCS效能

2.5ONSD提高APACHEII評(píng)分對(duì)sTBI是否繼發(fā)CCS的區(qū)分度將分類變量ONSD加入APACHE II評(píng)分有助于增加C-statistics(P=0.004)，表明在APACHE Ⅱ評(píng)分中加入變量ONSD有助于提高APACHE II評(píng)分對(duì)sTBI是否繼發(fā)CCS的區(qū)分度。見(jiàn)表5。

表5 ONSD加入APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)sTBI繼發(fā)CCS鑒別和校準(zhǔn)分析

3 討 論

CCS是因急性腦病引起的類似急性心肌梗死、心內(nèi)膜下出血、心肌缺血，心律失?；蛐牧λソ叩慕y(tǒng)稱。目前，CCS發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)生可能與神經(jīng)體液失調(diào)、腦對(duì)心臟活動(dòng)調(diào)節(jié)失衡、細(xì)胞因子釋放等多種因素相關(guān)[3-5]。CCS常繼發(fā)于sTBI、急性腦梗死和腦出血，發(fā)病率為50%[6]。sTBI作為CCS的主要誘發(fā)疾病，其為臨床常見(jiàn)外傷性疾病，多見(jiàn)于車禍、高處墜落傷等，易合并多器官功能衰竭，雖經(jīng)及時(shí)有效的手術(shù)、脫水降顱內(nèi)壓治療，但是病死率仍較高。其中，重型顱腦外傷患者中繼發(fā)的CCS的病死率高較無(wú)繼發(fā)CCS的死亡率增加[1]。目前，臨床上對(duì)腦心綜合征的診斷和治療仍面臨著較大的挑戰(zhàn)。早期預(yù)測(cè)評(píng)估CCS的發(fā)生，及時(shí)采取相應(yīng)治療，有助于改善此類患者預(yù)后。探索可以預(yù)測(cè)sTBI繼發(fā)CCS的危險(xiǎn)因子對(duì)CCS的早期診斷及早期干預(yù)具有較大的臨床意義

本研究中，171例sTBI患者的CCS發(fā)病率為48.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符[7]。視神經(jīng)鞘膜是由3層大腦膜延伸形成。曾堅(jiān)鋒等[8]研究顯示sTBI患者ONSD與顱內(nèi)壓成正相關(guān)，ONSD在一定程度反映顱腦損傷的嚴(yán)重程度。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型及視神經(jīng)鞘離體實(shí)驗(yàn)、新鮮尸體解剖ONSD均提示與顱內(nèi)壓呈正相關(guān)[7, 9-10]。Robba等[11]的meta分析也提示ICP與ONSD在監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓增高上無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，并且超聲連續(xù)ONSD監(jiān)測(cè)減少有創(chuàng)操作及感染風(fēng)險(xiǎn)，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、易行且可以床旁重復(fù)操作的優(yōu)勢(shì)。但Hansen等[12]通過(guò)人體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ICP>45 mmHg，ONSD急劇膨脹，因其膨脹空間及膨脹可逆性等原因，可能導(dǎo)致ICP與ONSD相關(guān)性變差。因此當(dāng)ICP急劇升高，ONSD提示顱內(nèi)壓水平臨床指導(dǎo)意義需結(jié)合患者臨床癥狀及影像學(xué)做出綜合判斷。本研究通過(guò)ICP與ONSD的相關(guān)性分析進(jìn)一步證實(shí)兩者顯著相關(guān)(R=0.884)，與既往國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論一致[7,13]。心臟活動(dòng)主要受下丘腦、腦干及大腦邊緣系統(tǒng)的高級(jí)自主神經(jīng)中樞支配，當(dāng)出現(xiàn)顱內(nèi)高壓時(shí)，ONSD增寬，腦缺血、缺氧進(jìn)一步加重，引起高級(jí)自主神經(jīng)中樞對(duì)心臟調(diào)節(jié)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致CCS發(fā)生。本研究進(jìn)一步通過(guò)多變量logistic回歸模型分析提示無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)指標(biāo)ONSD為預(yù)測(cè)CCS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且ONSD升高提示顱內(nèi)壓增高，可反映顱腦損傷的嚴(yán)重程度。近年來(lái)，多項(xiàng)研究也提出了ONSD有助于預(yù)測(cè)心臟損害患者的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局[14-15]。目前國(guó)內(nèi)外超聲測(cè)量ONSD正常值及臨界值尚無(wú)明確統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究指出ONSD≥4.75 mm時(shí)其預(yù)測(cè)CCS特異性高達(dá)80%，有望為ONSD臨界值設(shè)定提供一定臨床依據(jù)。此外，本研究通過(guò)C-statistics證實(shí)了ONSD可提高APACHE II評(píng)分對(duì)sTBI是否繼發(fā)CCS的鑒別效能。故ONSD在sTBI繼發(fā)CCS的預(yù)測(cè)中應(yīng)該受到重視。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)ONSD、NSE、右心Tei指數(shù)、GCS評(píng)分對(duì)sTBI 繼發(fā)CCS具有預(yù)測(cè)價(jià)值。其中，ONSD能更好地預(yù)測(cè)sTBI繼發(fā)CCS，且ONSD具有無(wú)創(chuàng)、可連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、檢測(cè)費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，將是潛在的理想的sTBI繼發(fā)CCS的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。臨床工作中應(yīng)該高度重視、連續(xù)監(jiān)測(cè)ONSD的改變。但本研究為單中心回顧性研究、病例數(shù)較少，其研究結(jié)果可能純?cè)谄?；此外，本回顧性研究因未能獲取ONSD動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)以分析，故遺憾無(wú)法探討ONSD在CCS疾病進(jìn)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化。如若在今后工作中能通過(guò)多中心前瞻性研究擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證ONSD對(duì)CCS的預(yù)測(cè)價(jià)值并分析CCS發(fā)生發(fā)展中ONSD的動(dòng)態(tài)變化，將為ONSD在sTBI 繼發(fā)的CCS的臨床預(yù)測(cè)應(yīng)用中提供更有價(jià)值的參考。