吳澤宇 岑鍵昌 凡藝月 高鴻 李澤奇 謝仁華 歐陽超 蘇平

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院神經(jīng)外科，云南 昆明 650011； 2.南充市中心醫(yī)院疼痛科，四川 南充 637000；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610000)

最新指南[1]指出，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(Cerebral venous sinus thrombosis,CVST)并發(fā)顱內(nèi)出血，并不是抗凝的絕對禁忌癥。綜合文獻(xiàn)報道，重型CVST病死率高達(dá)10%～35%[2-3]，對于這部分重癥患者，多數(shù)入院即存在很嚴(yán)重的意識障礙。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)這部分患者累及較多的靜脈竇或較廣泛的位置、并發(fā)顱內(nèi)出血或大面積梗塞等；此時單純抗凝不能迅速、有效緩解患者癥狀，需要快速通過其他手段減輕顱內(nèi)高壓癥狀，挽救患者生命。通常應(yīng)用血管內(nèi)治療(Endovascular Treatment,EVT)迅速打通堵塞的靜脈竇，恢復(fù)其正常引流，減輕顱高壓癥狀。CVST合并顱內(nèi)血腫患者若病情持續(xù)進(jìn)展，充分的大骨瓣減壓聯(lián)合抗凝可使病情持續(xù)進(jìn)展患者獲益[4]。已有學(xué)者提出CVST患者在血管內(nèi)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝藥物能提高出院時預(yù)后良好率[5]，但對于出院后的病情變化未進(jìn)行進(jìn)一步研究，本組研究旨在分析比較重癥CVST患者在單純抗凝治療與抗凝聯(lián)合血管內(nèi)治療出院時及出院后6月結(jié)局的差異性，尋求更好的治療方式，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2019年6月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院神經(jīng)外科收治的39例CVST患者為研究對象。根據(jù)治療方式不同分為單純抗凝治療組(保守組)19例與抗凝聯(lián)合血管內(nèi)治療組(手術(shù)組)20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)磁共振靜脈造影(Magnetic Resonance Venogram,MRV)或數(shù)字減影血管造影技術(shù)(Digital Subtraction Angiography,DSA)明確有CVST。②初次明確診斷為CVST的患者。③入院經(jīng)內(nèi)科規(guī)范抗凝治療效果無明顯好轉(zhuǎn)或住院期間加重患者，住院期間格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow Coma Scale,GCS)評分<9分患者。④獲得有效的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不夠完整。②發(fā)病前已存在腦實質(zhì)損傷。③嚴(yán)重的心肺肝腎功能損傷患者。④內(nèi)科抗凝治療癥狀有所緩解。本研究患者均知情同意，并獲得昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院倫理委員會審核、批準(zhǔn)。

1.2 方法 對入院患者記錄GCS評分，保守組根據(jù)患者癥狀及影像學(xué)血栓累及靜脈竇面積給予不同次數(shù)脫水降顱壓治療，皮下注射低分子肝素鈉180 IU/Kg/24 h,分兩次注射，后期均口服華法林鈉片，一日1～2次，一次1.5～4.5 mg(監(jiān)測INR值變化保持在2.0～3.0,調(diào)整華法林量)，兩種藥物重疊期4～6天。對于單純內(nèi)科抗凝治療效果差及病情持續(xù)進(jìn)展的20例手術(shù)組患者采用一種或多種聯(lián)合的血管內(nèi)手術(shù)治療(機(jī)械碎栓16例，局部溶栓15例，支架取栓14例，球囊成形術(shù)4例)，反復(fù)嘗試取出血栓，直至造影顯示靜脈竇血流通暢。部分效果不佳患者將微導(dǎo)管留置靜脈竇內(nèi)(14例)，術(shù)后于靜脈竇泵入50～100萬單位尿激酶/d,持續(xù)5～7 d,術(shù)后規(guī)范抗凝治療，每日監(jiān)測凝血功能及隔日復(fù)查DSA或MRV,根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整泵入靜脈竇內(nèi)尿激酶量。

1.3 評價指標(biāo) 出院時、出院3月、出院6月對患者進(jìn)行改良 Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分，以mRS≤2分為結(jié)局良好，≥3分為結(jié)局不良。GCS評分15分為正常，13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷。血管再通標(biāo)準(zhǔn)：通過DSA或MRA觀察靜脈竇內(nèi)通暢程度。

1.4 觀察指標(biāo) ①住院期間記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如死亡、顱內(nèi)其余部位出血、出血部位出血增加、消化道出血。②出院時記錄GCS評分、mRS評分。③出院后三月復(fù)查MRV或DSA的血管再通情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 保守組19例，其中男7例，女12例，年齡14～70歲，平均(32.25±12.50)歲；入院平均GCS評分(11.00±2.49)分；臨床表現(xiàn)前三位為頭痛、意識障礙、癲癇發(fā)作；起病方式以急性為主；累及靜脈竇位置前三位為上矢狀竇、橫竇、乙狀竇；高危因素前三位為妊娠期或產(chǎn)褥期，感染、不明原因。手術(shù)組20例，其中男9例，女11例，年齡17～75歲，平均(34.35±14.50)歲；入院平均GCS評分(10.30±2.34)分；臨床表現(xiàn)前三位為頭痛、惡心嘔吐、癲癇發(fā)作；起病方式以急性為主；累及靜脈竇位置前三位為上矢狀竇、橫竇、乙狀竇；高危因素前三位為妊娠期或產(chǎn)褥期，感染、不明原因。兩組患者在性別、年齡、入院GCS評分，入院臨床表現(xiàn)、累及靜脈竇位置，發(fā)病分期，高危因素等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者出入院GCS評分比較 兩組患者出院時GCS評分較入院時顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者出入院GCS評分比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、血管再通率比較 兩組患者治療后的隨訪分析中，出院后3月復(fù)查MRV或DSA,發(fā)現(xiàn)手術(shù)組血管完全再通率較保守組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、血管再通率比較[n(×10-2)]

2.4 兩組患者出院時預(yù)后結(jié)局比較 手術(shù)組較保守組預(yù)后率好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者出院時預(yù)后結(jié)局比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者隨訪結(jié)局比較 手術(shù)組較保守組出院時、出院3月、出院6月mRS評分更低，預(yù)后更好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者隨訪結(jié)局mRS評分比較

3 討論

1825年CVST被第一次描述，隨后近120年再次描述了系統(tǒng)性抗凝治療該病的方法，1991年Barnwell等人首次使用介入技術(shù)進(jìn)行靜脈竇接觸性溶栓[6]。過去的30年，抗凝仍是治療CVST患者的首選治療方法，歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟(EFNS)關(guān)于CVST治療建議急性期患者靜脈滴注或皮下注射抗凝藥物[7]；抗凝藥物以低分子肝素為首選，其安全性有效性得到證實[8]；且利伐沙班、達(dá)比加群等新型抗凝藥物給CVST的治療提供了更多的選擇[9]。

介入技術(shù)飛速發(fā)展，血管內(nèi)治療CVST逐漸被人熟知，已有單一或聯(lián)合數(shù)十種方法治療CVST。當(dāng)顱內(nèi)廣泛靜脈竇血栓形成或部分血栓已鈣化硬化時，單純抗凝不能溶解硬化血栓，EVT治療可通過接觸性溶栓，縮短系統(tǒng)性抗凝時間，降低顱內(nèi)出血風(fēng)險，降低病死率[10]。常見手術(shù)方法有靜脈竇接觸性溶栓，即利用導(dǎo)管將溶栓藥物送到指定血栓位置，增加局部藥物濃度，提高溶栓率[11]。機(jī)械取栓是適用于血栓形成時間較長，血栓機(jī)化，尿激酶靜脈接觸性溶栓效果不佳者，通過導(dǎo)管將微導(dǎo)絲、小球囊送入血栓內(nèi)使血栓破壞，使尿激酶與血栓的有效接觸面積增大，提高血栓清除率及血管再通率[12]。支架植入術(shù)適用于慢性靜脈竇血栓的患者抗凝治療效果差，于靜脈竇內(nèi)放置支架快速恢復(fù)血流，緩解癥狀[13]。導(dǎo)管抽栓是利用外接導(dǎo)管的負(fù)壓引力使靜脈竇血栓逐步脫落，能縮短再通時間，結(jié)果安全可靠[14]。盡管各個方法均有一定效果，對于重癥CVST患者的治療方式選擇仍具有爭議性，急性期患者一般情況差，是否能耐受手術(shù)麻醉風(fēng)險，滿足行EVT條件，ASA推薦治療指南中對于該類患者最佳治療手段尚無定論，建議個體化治療[4]。

CVST短期結(jié)局分析中，錢堯軒等[15]在8例患者的小樣本研究中得出，規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用多種血管內(nèi)治療方案，可在短時間內(nèi)減輕靜脈竇內(nèi)的血栓負(fù)荷，是治療出血型CVST安全、有效的方法。張帥美等[16]進(jìn)行的患者短期結(jié)局研究中認(rèn)為，對于合并有顱內(nèi)出血的CVST患者，機(jī)械取栓聯(lián)合局部溶栓治療能有效促進(jìn)靜脈血流的恢復(fù)，有效緩解患者臨床癥狀和改善患者短期結(jié)局。陳忠軍等[17]對單純抗凝效果差的重癥CVST患者進(jìn)行EVT(局部溶栓+球囊擴(kuò)張、支架聯(lián)合血管抽吸系統(tǒng)取栓)取得良好結(jié)局。趙振林等[18]進(jìn)行的92例CVST患者隨機(jī)對照試驗中，CVST患者行抗凝聯(lián)合介入溶栓治療獲得較好的臨床效果，并顯著改善患者相關(guān)凝血指標(biāo)，降低D-D水平，且具有一定的安全性。蔣云等[19]發(fā)現(xiàn)對于單純抗凝治療效果差的腦實質(zhì)受損的CVST患者，聯(lián)合EVT能取得較好的結(jié)局。何健[20]在碩士學(xué)位論文中研究得出，應(yīng)用Solitaire AB支架機(jī)械取栓加局部溶栓治療CVST合并顱內(nèi)出血患者血管再通情況，臨床效果、短期結(jié)局均優(yōu)于單純抗凝治療。劉爍等[21]在探討EVT對CVST伴腦出血患者的安全性和有效性研究中發(fā)現(xiàn)， EVT治療CVST伴腦出血安全有效，有助于降低重殘率和死亡率，改善預(yù)后。多個研究均表明抗凝及EVT是有效的，但EVT的安全性仍需要進(jìn)一步驗證。周鴻雁等[22]在各個數(shù)據(jù)庫中收集的552例CVST患者系統(tǒng)性評價機(jī)械取栓去除治療CVST患者的有效性和安全性中，有限的證據(jù)表明機(jī)械取栓對多數(shù)CVST患者安全有效，2.5%患者在EVT術(shù)后新發(fā)出血或原有出血增大，本研究中兩組患者不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管部分重癥患者住院期間通過強(qiáng)力脫水、抗凝治療安全過度到腦水腫平穩(wěn)期，獲得生存，但仍具有一定的不足，不能及時改善循環(huán)通路，特別是對于血栓位于直竇、大腦大靜脈時，這些靜脈竇為深部腦組織主要引流靜脈，更容易發(fā)生失代償，增加致死率及致殘率。本研究中手術(shù)組患者結(jié)局良好率顯著高于保守組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，與上述文獻(xiàn)研究較一致。本研究不足之處，本研究為小樣本回顧性研究，對統(tǒng)計學(xué)有一定影響，且入組的重癥患者仍具有很強(qiáng)的個體差異性，今后還需多中心、大樣本臨床研究進(jìn)一步探討不同方法用于治療重癥CVST患者的效果，為不同患者提供更為準(zhǔn)確及個體化的治療方案，給患者帶來更大的收益。

4 結(jié)論

對于抗凝效果差的重癥CVST患者，及時抗凝聯(lián)合血管內(nèi)治療患者出院時預(yù)后較好的可能性更大，可作為單純治療后效果不佳患者的備選方法。