孔亞林 李捷 孔令紅 趙剛 王成 趙靜 何曉軍 韓旭 劉承利

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬空軍特色醫(yī)學(xué)中心肝膽外科,北京 100142；2.淄博市中心醫(yī)院肝膽外科，山東 淄博 255036)

根治性切除是唯一明確可以治愈肝臟惡性腫瘤的方法，但由于殘肝不足的可能性，根治性切除手術(shù)受到了嚴(yán)重制約[1-2]。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分期肝臟切除術(shù)(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)可以誘導(dǎo)殘余肝臟體積加速生長，拓寬了根治性切除的適應(yīng)證，降低了術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。然而，由于圍術(shù)期高死亡率和并發(fā)癥高發(fā)生率，ALPPS一直伴隨著巨大爭議。從2015年以來，由空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬空軍特色醫(yī)學(xué)中心(原空軍總醫(yī)院)聯(lián)合淄博中心醫(yī)院共同制定并實(shí)施了ALPPS風(fēng)險(xiǎn)控制策略，取得了理想的效果。本研究回顧性分析了近5年施行損傷控制性ALPPS手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，目的是闡明ALPPS在治療復(fù)雜肝臟惡性腫瘤中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年3月1日～2020年2月29日期間在空軍特色醫(yī)學(xué)中心(原空軍總醫(yī)院)和淄博中心醫(yī)院合作進(jìn)行損傷控制性ALPPS手術(shù)患者65例的臨床資料?；颊吒鶕?jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查明確診斷，并經(jīng)病理證實(shí)。本研究中的每位患者都自行做出最終選擇并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 除常規(guī)術(shù)前評估外，將Child-Pugh肝功能分級聯(lián)合終末期肝病評分系統(tǒng)用于術(shù)前肝功能評估。C級肝功能或MELD評分超過24分的患者均被排除。ALPPS手術(shù)對殘余肝臟體積要求：①正常肝臟情況下，殘余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積<30%。②異常肝臟情況下，殘余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積<40%。③結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移未行肝臟灌注化療時(shí)殘余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積<20%，或者行肝臟灌注化療后 殘余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積<30%。此外，對殘余肝臟體積還要求：①正常肝臟情況下殘余肝臟體積/體重<0.5%。②異常肝臟情況下殘余肝臟體積/體重<0.8%。每例患者均行肝臟活檢及病理檢查，并根據(jù)NASH CRN評分系統(tǒng)評估肝臟狀況[5-6]：F0=無纖維化；F1=竇周或匯管區(qū)周圍纖維化；F2=竇周和匯管區(qū)周圍纖維化；F3=橋接纖維化；F4=肝硬化。異常肝臟定義為F≥2。最后，聯(lián)合吲哚菁綠血漿代謝率檢驗(yàn)，將ALPPS的納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為[(殘余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積)×吲哚菁綠血漿代謝率]<5%[7-8]。術(shù)前測定功能性殘肝體積，并與影像學(xué)計(jì)算的理論殘肝體積進(jìn)行對比。排除標(biāo)準(zhǔn)：①殘肝上存在不可切除的腫瘤病灶。②肝外存在不可切除的腫瘤病灶。③肝硬化合并嚴(yán)重的門脈高壓。④無法達(dá)到R0切除的肝臟惡性腫瘤。⑤患者對麻醉或手術(shù)不能耐受。手術(shù)并發(fā)癥按照Clavien-Dindo分級方法， IIIb級以上確定為嚴(yán)重并發(fā)癥[2,9-10]。

1.3 術(shù)前殘肝體積的精準(zhǔn)評估及手術(shù)規(guī)劃 按照Stevenson公式和Urata公式計(jì)算體表面積及標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積，利用64排螺旋CT為基礎(chǔ)的三維成像重建計(jì)算剩余肝臟體積[5]。通過3D處理軟件進(jìn)行分析，采用區(qū)域生成法對肝臟、腫瘤、胰腺和脾臟進(jìn)行三維重建，獲取額腫瘤與周圍毗鄰信息，遵循R0切除原則進(jìn)行模擬手術(shù)。術(shù)前根據(jù)程氏標(biāo)準(zhǔn)、Michel標(biāo)準(zhǔn)和Nakamura標(biāo)準(zhǔn)對門靜脈、肝動脈、肝靜脈的解剖及變異進(jìn)行精確評估，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整切除[6]。利用內(nèi)置軟件對肝臟三維模型進(jìn)行分割和模擬手術(shù)，計(jì)算肝臟和腫瘤體積、切除肝臟體積以及剩余肝臟體積。

1.4 ALPPS的手術(shù)步驟 采用微波消融輔助下經(jīng)腹腔鏡肝臟實(shí)質(zhì)原位分離方法進(jìn)行一期手術(shù)。前入路方式于近肝門處Glisson's鞘內(nèi)分別解剖肝右動脈、門靜脈和膽管，建立肝后隧道后利用彈力帶懸吊肝臟，利用微波消融裝置 (Habib 4X, RITA 4401L, Angio Dynamics Inc，美國)在腹腔鏡超聲(EUP-OL334, ALOKA，日本)引導(dǎo)下行肝實(shí)質(zhì)分離。對于擬行右半肝切除的患者，僅結(jié)扎門靜脈右側(cè)，肝實(shí)質(zhì)沿正中裂右側(cè)向肝中靜脈右側(cè)切開；對于聯(lián)合S4段切除的患者，在左側(cè)門靜脈臍部右側(cè)切開肝臟實(shí)質(zhì)，保留S1段門靜脈蒂；對于聯(lián)合S1段切除的患者，肝中靜脈左側(cè)切開肝臟實(shí)質(zhì)并向靜脈導(dǎo)管延伸，保留尾狀門脈蒂；對于計(jì)劃行右側(cè)肝臟楔形切除術(shù)的患者，肝實(shí)質(zhì)的斷面略偏向于右側(cè)門脈分支主干的右側(cè)，并結(jié)扎右側(cè)門脈段間分支而保留門脈蒂[7]。手術(shù)規(guī)劃(見圖1)。Habib 4X的工作功率設(shè)定為70～80瓦，每個(gè)點(diǎn)的消融時(shí)間為3～6分鐘，點(diǎn)對點(diǎn)距離為2.5～3cm，深度剛好到達(dá)彈力懸吊帶的前壁。以0號可吸收線(PDS)作為肝右動脈、右膽管和肝后隧道的標(biāo)記。二期手術(shù)采用開放式手術(shù)方法。采用沿右肋緣下反L形切口，入腹后離斷肝右動脈和右側(cè)膽管，將標(biāo)記為肝后隧道的PDS線提起后沿分界線行肝部分切除術(shù)，切除一期術(shù)后萎縮的肝葉。

1.5 一期術(shù)后肝臟體積及功能性肝臟體積的測算 一期術(shù)后第7天開始行CT檢查計(jì)算殘肝體積，每隔6～8天重復(fù)一次，直到殘肝體積及殘肝體積/體重達(dá)到進(jìn)行二期手術(shù)的安全標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算動力學(xué)生長速率(KGR)，即初始體積評估時(shí)的肝臟增生程度除以一期手術(shù)后的周數(shù)[8]。ALPPS術(shù)前及一期手術(shù)后1周，使用Symbia T16掃描儀(德國西門子)，以肌醇-6-磷酸酯鈉作為顯影劑進(jìn)行SPECT檢查評估功能性殘肝體積。

1.6 術(shù)后隨訪 患者出院后每4～6周例行隨訪一次，直至患者死亡或研究結(jié)束。記錄患者的病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 65例患者符合ALPPS納入標(biāo)準(zhǔn)，其中60例患者完成了損傷控制性ALPPS手術(shù)。其中位年齡27～61歲，男52例，女8例；肝癌44例，肝內(nèi)膽管癌3例，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移13例；乙肝病毒感染45例；腫瘤大小約8.2～18.6cm3；腫瘤數(shù)目1～5個(gè)；腫瘤分布右肝葉47例，右肝葉+S1 5例，右肝葉+S4 8例；Child-Pugh分級A 53例，B 7例，C 0例。MELD評分11.7(3～17)。術(shù)前治療：TACE 17例，靜脈化療 9例，靶向藥物 3例，聯(lián)合治療12例。5例未能完成ALPPS的患者中，3例因術(shù)中發(fā)現(xiàn)對側(cè)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶未能完成Ⅰ期手術(shù)；2例患者按照損傷控制原則完成Ⅰ期手術(shù)，但因各種非臨床原因拒絕行Ⅱ期手術(shù)。

圖1 一期手術(shù)中的消融橫斷線

2.2 一期手術(shù)情況及并發(fā)癥 一期手術(shù)后常規(guī)給予藥物保肝治療后 5～7天肝功可恢復(fù)正常。平均手術(shù)時(shí)間156.8 min，平均出血量為165 mL。3例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在Ⅰ期術(shù)中發(fā)現(xiàn)保留側(cè)肝臟孤立性轉(zhuǎn)移癌，予以行術(shù)中微波消融治療，術(shù)中超聲評估治療效果滿意。34例患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥，但無嚴(yán)重或危及生命的并發(fā)癥。7例患者因低蛋白血癥導(dǎo)致腹水或凝血異常行輸血漿治療。9例患者發(fā)生感染，表現(xiàn)為術(shù)后高熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，其中6例經(jīng)CT診斷為膽漏，采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺引流術(shù)治療后緩解，Clavien-Dindo分級為Ⅲa級。另外3例感染患者因?yàn)楹喜⒌桶椎鞍籽Y和食欲差而給予腸外營養(yǎng)治療3～5天后緩解，連同接受輸血漿治療的7名患者，這10例患者按照Clavien-Dindo分級確定為Ⅱ級。2例患者因低蛋白血癥及腹水形成發(fā)生腹壁疝，給予局麻下行疝修補(bǔ)術(shù)及輸注白蛋白治療，Clavien-Dindo分級為Ⅲa級。見表1。

表1 ALPPS 一期術(shù)后的結(jié)果

2.3 術(shù)后殘肝體積的代償性增生 術(shù)前殘肝體積為(388.6±122.5)cm3，殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積為(33.2±8.6)%，殘肝體積/體重為(0.78±0.14)%。兩次手術(shù)的間隔時(shí)間為(16.4±5.7)d(中位17.6 d，范圍12～26 d)。二期手術(shù)前殘肝體積為(567.9±132.3)cm3， 殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積為(51.6±12.7)%，殘肝體積/體重為(0.94±0.22)%。增大體積為(179.3±72.4)cm3，增大比為(45.7±22.9)%。KGR為(13.2±7.6)cm3/d。ALPPS前的平均功能性殘肝比為34.7%，與術(shù)前相似。一期術(shù)后一周的平均功能性殘肝比為45.8%，與CT計(jì)算值相似(47.2%，P=0.376)。

2.4 二期手術(shù)情況及并發(fā)癥 15例患者行擴(kuò)大的右側(cè)肝臟楔形切除術(shù)，32例患者行右半肝切除術(shù)，8例患者行聯(lián)合S4段切除，5例患者行聯(lián)合S1段切除術(shù)。平均手術(shù)時(shí)間為305.3 min，平均出血量為628 mL。術(shù)后住院時(shí)間為(23.4±7.4) d。56例患者(93.3%)接受輸血治療，其中5例患者僅行輸血漿治療，平均輸血漿8 u(3 u～12 u)；51例患者同時(shí)接受輸紅細(xì)胞治療，其中13例患者術(shù)中及術(shù)后均輸注紅細(xì)胞， 43例患者僅術(shù)后輸紅細(xì)胞，平均輸紅細(xì)胞6 u(2 u～14 u)。3例患者因?yàn)榈偷鞍籽Y和嚴(yán)重腹水發(fā)生傷口裂開，行全麻下的急診減張縫合后好轉(zhuǎn)(Ⅲb級)。5例患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性左心衰竭、或急性肝衰竭(Ⅳa級)，2例發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS，Ⅳb級)，經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室治療后好轉(zhuǎn)。Ⅱ期術(shù)后并發(fā)癥及分級，見表2。

表2 ALPPS二期術(shù)后并發(fā)癥情況及分級

2.5 隨訪情況 60例患者均完成系統(tǒng)隨訪，隨訪時(shí)間為(20.0±2.1)月。截至本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)束，21例患者(35.0%)仍存活。總體中位生存時(shí)間為22.4(3.2～31.4)月。6例肝細(xì)胞肝癌患者術(shù)后6個(gè)月因肺轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移死亡，2例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后12個(gè)月因腦血管意外死亡，其余31例均死于腫瘤復(fù)發(fā)。3例一期術(shù)中行保留側(cè)肝臟孤立性轉(zhuǎn)移癌微波消融的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，ALPPS術(shù)后均行靜脈化療聯(lián)合西妥昔輔助治療，其余結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者ALPPS術(shù)后未再行系統(tǒng)性輔助治療。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為27.8(7.5～31.4)月，較原發(fā)性肝臟惡性腫瘤患者的中位生存時(shí)間14.2 (3.2～24.8)月顯著延長(P<0.05)。

3 討論

盡管根治性切除手術(shù)仍是肝臟惡性腫瘤的最佳治療方法，但考慮到殘肝體積不足以維持正常肝功能或者沒有誘導(dǎo)肝臟快速增生的可靠方法，根治性切除手術(shù)受到了很大的限制[1,3,10-11]。目前常用的方法如TACE、門靜脈栓塞(PVE)、門靜脈結(jié)扎(PVL)至少需要4～8周才能使殘肝體積增長20%～40%，很多患者在此過程中可能會因?yàn)槟[瘤廣泛轉(zhuǎn)移而失去根治性切除的機(jī)會，只有不到10%的患者能夠獲得根治性切除機(jī)會。ALPPS已經(jīng)被證明為是一種有效的快速增加殘肝體積的根治性肝癌切除方法，手術(shù)間隔平均12.3 d，較PVE、PVL顯著縮短，從而提高了肝臟惡性腫瘤的手術(shù)切除率[12]。由于早期的ALPPS一期手術(shù)多采用開放手術(shù)完成右門靜脈結(jié)扎和肝實(shí)質(zhì)離斷，術(shù)中產(chǎn)生兩個(gè)較大的肝斷面，并發(fā)癥發(fā)生率增加了一倍，同時(shí)腹腔內(nèi)的廣泛粘連使二期手術(shù)難以實(shí)施。一期手術(shù)中大出血或反復(fù)的肝門阻斷對肝功能影響顯著，尤其是對肝硬化患者，導(dǎo)致手術(shù)間隔時(shí)間延長，從而限制了ALPPS的推廣[13-16]。降低ALPPS的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵在于快速提高一期手術(shù)后殘肝體積的生長速度、同時(shí)盡量減少手術(shù)創(chuàng)傷，這一觀念已成為廣泛共識[17]。本研究中，我們采用風(fēng)險(xiǎn)控制策略對ALPPS進(jìn)行改進(jìn)，在不同程度肝損害的患者中取得了較為理想的效果。

本研究沒有刻意排除肝硬化患者，而是注重術(shù)前對肝功能的評估。一方面結(jié)合Child-Pugh和MELD評分排除ALPPS的禁忌癥患者，并使用殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積、殘肝體積/體重指數(shù)作為ALPPS的客觀適應(yīng)癥指標(biāo)；另一方面,利用功能殘肝體積和I吲哚菁綠血漿代謝率準(zhǔn)確評估剩余肝臟功能，適當(dāng)擴(kuò)大了ALPPS的適應(yīng)癥。因此，部分Child-Pugh分級為B級肝損害的巨大肝癌患者也成功的施行了ALPPS，減少了術(shù)后肝衰的發(fā)生。通過三維重建，精細(xì)的肝臟解剖結(jié)構(gòu)和肝內(nèi)血管系統(tǒng)得以呈現(xiàn)，并準(zhǔn)確測量腫瘤之間的距離以及二級或三級肝動脈、門靜脈分支的距離，從而確定手術(shù)切除范圍，確保肝臟靜脈流出道的安全[18]。

既往研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，50%～80%的肝臟實(shí)質(zhì)部分離斷也可以達(dá)到相近的肝臟增生效果。基于這一理論，在一期手術(shù)中用微波消融代替完全肝臟離斷，在腹腔鏡下術(shù)中超聲的引導(dǎo)下，健側(cè)與患側(cè)肝葉之間形成無血區(qū)，避免了肝斷面的形成，降低了膽漏和失血的發(fā)生率，為二期手術(shù)提供了理想條件。一期手術(shù)時(shí)間縮短，出血量少，無嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生和術(shù)中輸血。本研究發(fā)現(xiàn)，二期手術(shù)前殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的平均比值、殘肝平均增加值以及平均增加比例雖然略低于一些研究，但功能性殘肝體積的增加明顯，可以確保二期手術(shù)的安全。文獻(xiàn)報(bào)道的ALPPS術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別為16%～64%和12%～23%，但其中大部分患者并沒有合并肝硬化。本研究中2/3的患者為HBV相關(guān)性肝硬化，其中7例為B級肝功狀態(tài)，均順利完成手術(shù)，無圍術(shù)期死亡，其關(guān)鍵在于避免了膽漏合并嚴(yán)重感染的發(fā)生。本組患者的中位生存時(shí)間為22.0個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，但考慮到肝臟腫瘤的臨床分期和肝硬化因素，可以認(rèn)為ALPPS的損傷控制策略具有良好的長期效果。有研究[21]認(rèn)為一期手術(shù)持續(xù)時(shí)間和術(shù)中輸紅細(xì)胞是ALPPS相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本研究采用的腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)和原位肝實(shí)質(zhì)部分離斷方法減少了術(shù)中出血，減少了術(shù)中對腫瘤的擠壓,并通過肝組織的凝固性壞死避免了術(shù)中腫瘤轉(zhuǎn)移，有效的提高了手術(shù)效果。

4 結(jié)論

損傷控制策略下的ALPPS手術(shù)方式能夠有效降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高肝臟惡性腫瘤的根治性手術(shù)切除率，并逐步成為治療復(fù)雜肝臟惡性腫瘤的可靠手術(shù)方式。