王會鑫 楊再剛 周正 陳玉娟 岳欣閣 喬磊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)與高血壓病(Hypentension,HTN)是危害人類健康的最常見的兩大疾病，二者常共同存在。糖尿病腎病作為最常見的微血管并發(fā)癥之一，會隨著糖尿病病程延長和高血壓的存在而損害心腎功能。尿白蛋白升高是糖尿病腎病的早期標(biāo)志[1-2]，隨著糖尿病腎病病程延長和病情加重，尿蛋白排泄也會逐漸增加。作為一種新型的降糖藥物，鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)不依賴胰島素的分泌而降糖。其作用機(jī)制是通過腎小球濾過功能減少腎小管對葡萄糖重吸收，將體內(nèi)多余的葡萄糖排出體外[3-6]。既往研究[7-8]顯示，作為SGLT2i的代表，達(dá)格列凈片可以降低早期2型糖尿病患者的空腹血糖、體重及血壓，降低2型糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DKD)患者尿蛋白排泄率(Urinary protein excretion rate,UACR)，保護(hù)糖尿病患者的腎功能，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[9]。在老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者中，應(yīng)用達(dá)格列凈治療對尿蛋白排泄及血壓控制的影響證據(jù)不足，故本研究探討達(dá)格列凈在老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月～2019年12月于我院住院的老年2型糖尿病腎病合并高血壓病患者186例，根據(jù)有無使用達(dá)格列凈治療將患者分為達(dá)格列凈組和對照組，每組各93例[通過傾向性評分匹配法(PSM)將基線數(shù)據(jù)進(jìn)行1∶1匹配]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選受試者均符合2型糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：即至少連續(xù)3個月的尿白蛋白排泄率≥30 mg/g(UACR≥30 mg/g)或腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/min·1.73 m2。②入選者≥60歲。③ eGFR≥45 mL/min·1.73 m2。④所有患者在治療前均未受過正規(guī)降糖方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腫瘤、癌癥、休克或處于化療期間患者。②有急性胰腺炎、急性胃腸道疾病患者。③有急慢性肝損傷、轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(ALT>40或高于正常值2～3倍以上)患者。④慢性腎臟病(CKD)，腎小球濾過率<45 mL/min·1.73 m2及腎衰患者。⑤對達(dá)格列凈藥物過敏或不能耐受患者。⑥1型糖尿病患者及特殊類型糖尿病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 納入患者的資料包括性別、年齡、體重、身高、尿蛋白排泄率(UACR)、血壓、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎小球濾過率(eGFR)等。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者入院后均經(jīng)過隔夜空腹，第二日清晨抽取靜脈血送檢：檢測(羅氏生產(chǎn)的cobas8000儀器使用電化學(xué)發(fā)光法)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等，arkary生產(chǎn)的全自動糖化分析儀使用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白。使用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏的cobas8000儀器)檢測24 h尿、尿白蛋白肌酐比、尿微量白蛋白。

1.2.3 分組治療方式 本研究為回顧性隊列研究，通過傾向性評分匹配法將所有患者的性別、年齡、體重、身高、尿蛋白排泄率(UACR)、血壓、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、腎小球濾過率(eGFR)等進(jìn)行評分匹配，通過1∶1的匹配方法篩選出186例(達(dá)格列凈組與對照組均為93例)。達(dá)格列凈組：給予達(dá)格列凈片治療(10 mg qd)(阿利斯康公司，國藥準(zhǔn)字J20170040)治療，血糖不達(dá)標(biāo)者加用胰島素(20～40 U/天)或二甲雙胍片(1000～2000 mg/天)或(和)阿卡波糖片(50 mg/天)治療。用藥劑量(達(dá)格列凈除外)根據(jù)患者血糖水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，原則上與起始治療方案一致。對照組：主要使用胰島素(20～40 U/天)，血糖不達(dá)標(biāo)者加用二甲雙胍片(1000～2000 mg/天)或(和)阿卡波糖片(50 mg/天)治療。用藥劑量根據(jù)患者血糖水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，原則上與起始治療方案一致。

1.2.4 療程及觀察隨訪 所有入組患者自2018年12月起進(jìn)行為期1年的治療與觀察，至2019年12月觀察隨訪結(jié)束。分別收集2018年12月及2019年12月兩組患者治療前后的臨床資料進(jìn)行對比：24 h尿蛋白量、UACR變化作為主要結(jié)果，eGFR、HbA1c、體重和血壓等變化為次要結(jié)果。記錄2018年12月～2019年12月治療期間所有患者發(fā)生的首要終點事件和不良事件，首要終點事件包括：急性心衰、急性心梗行PCI術(shù)入院事件和急性腦梗塞事件。不良事件包括：泌尿系統(tǒng)感染、下肢截肢。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組性別、年齡、24 h尿蛋白、尿白蛋白肌酐比、血壓、白蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、空腹血糖等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般基線比較

2.2 尿蛋白水平、體重、血壓、血糖及腎小球濾過率等參數(shù)水平 24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比、BMI、收縮壓在治療1年后兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；達(dá)格列凈組治療1年后24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比、BMI、收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖及舒張壓較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；對照組治療1年后腎小球濾過率、糖化血紅蛋白、空腹血糖及舒張壓較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2～4。

表2 兩組患者治療1年后對比

表3 達(dá)格列凈組治療1年前后指標(biāo)的對比

表4 對照組治療1年前后指標(biāo)的對比

2.3 兩組患者治療期間結(jié)局事件發(fā)生的多因素生存分析

2.3.1 兩組患者治療1年期間結(jié)局事件的發(fā)生率 1年內(nèi)達(dá)格列凈組累計發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染及下肢截肢事件的概率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；達(dá)格列凈組發(fā)生心腦血管事件的概率與對照組相比明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療1年期間結(jié)局事件的發(fā)生率[n(×10-2)]

2.3.2 兩組患者治療后1年隨訪時發(fā)生累計首要終點事件及累計不良事件的生存分析 以各個基線資料為自變量，1年內(nèi)的累計首要終點事件是否發(fā)生和時間為因變量，進(jìn)行Kaplan-Meire分析，結(jié)果顯示：達(dá)格列凈組與對照組在1年內(nèi)心肌梗死及腦卒中的累計發(fā)生率分別為3.23%、18.28%，達(dá)格列凈組有明顯的保護(hù)作用(P=0.003，HR=0.157, 95%CI0.039～0.790)。以各個基線資料為自變量，1年內(nèi)的累計不良事件是否發(fā)生和時間為因變量，進(jìn)行Kaplan-Meire分析，結(jié)果顯示：達(dá)格列凈組與對照組相比兩組人群在1年內(nèi)不良事件的累計發(fā)生率分別為10.75%、11.83%，不額外增加泌尿系統(tǒng)感染及下肢截肢事件的發(fā)生(P=0.811，HR=0.901, 95%CI0.383～2.121)。

3 討論

24 h尿蛋白或UACR反映了糖尿病腎病(DKD)的嚴(yán)重程度，為糖尿病腎病臨床分期提供診斷依據(jù)，還可以預(yù)測糖尿病患者發(fā)生心血管不良事件的發(fā)生率。Neal等[11]的研究指出，減少尿蛋白可以保護(hù)糖尿病患者的腎臟和心血管系統(tǒng)。本研究顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈更能在有效控制血糖的基礎(chǔ)上降低住院患者的24 h的尿蛋白及UACR，這種降低并不受其他種類降糖藥影響[12]，這與之前研究[13-18]結(jié)果相似。作為反映腎功能的硬性指標(biāo)，eGFR會隨著年齡增加、糖尿病病程延長等因素影響而逐漸下降[19]。本次研究對象均為老年患者，具有群體的特殊性，同時伴有高血壓、高血糖等危險因素，腎功能惡化程度會進(jìn)一步加重，發(fā)現(xiàn)在對照組中，未使用保護(hù)腎功能藥物的老年患者eGFR較治療前整體水平降低。經(jīng)過1年的達(dá)格列凈治療的老年患者中，并未發(fā)現(xiàn)eGFR的明顯降低，且對于45 mL/min·1.73 m2

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，達(dá)格列凈組老年患者收縮壓和脈壓差明顯下降，而舒張壓未見明顯變化。這可能與達(dá)格列凈可以改善RAAS系統(tǒng)活性，改善老年患者的血管壁彈性，增加血管壁順應(yīng)性有關(guān)[20]?？紤]隨著患者血壓的改善，尤其是收縮壓的下降，可以減輕對糖尿病腎病患者的腎臟靶器官損傷，同時減少尿蛋白的排出，保護(hù)腎功能[21]。與達(dá)格列凈在成年人群體觀察到的結(jié)果不同，本研究并未觀察到老年患者舒張壓的明顯變化，考慮這可能是因為老年患者舒張壓基礎(chǔ)值較低，且血管壁彈性改善，故而舒張壓變化不明顯所致。此外，觀察發(fā)現(xiàn)，不管是否聯(lián)合了胰島素或二甲雙胍等治療，使用達(dá)格列凈的患者BMI較對照組均有顯著的下降，與前人的研究結(jié)果相同[12]。這可能是由于達(dá)格列凈不依賴胰島素而發(fā)揮其作用，或許有助于改善胰島素治療引起體重增加帶來的不利影響[16,22-24]。因此得出，達(dá)格列凈可有效控制尿蛋白排泄，且對體重減輕及血壓改善均有益處。有研究[13-16]指出,使用達(dá)格列凈會造成泌尿生殖系統(tǒng)感染增加，但在本研究中發(fā)現(xiàn)，使用達(dá)格列凈并不增加新生或再發(fā)糖尿病下肢截肢或泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率。這與另一部分研究結(jié)果[25-26]相近，提示臨床使用達(dá)格列凈藥物在泌尿系統(tǒng)感染、下肢截肢等事件方面的擔(dān)心可能是不必要的。本研究還發(fā)現(xiàn)，盡管實驗組部分患者同時應(yīng)用了胰島素或二甲雙胍等降糖藥，在1年內(nèi)累計發(fā)生或再發(fā)心腦血管事件的概率仍然明顯減少，證實達(dá)格列凈對2型糖尿病合并高血壓患者的心腦血管事件發(fā)生減少有益，可能與胰島素或二甲雙胍等降糖藥并不影響達(dá)格列凈對心腦血管事件的益處有關(guān)，這與一項關(guān)于達(dá)格列凈的58項研究分析中的結(jié)果相一致[12]。但本研究并未對降低尿蛋白與減少老年2型糖尿病腎病患者的心腦血管事件發(fā)生率之間的關(guān)系進(jìn)行分析，這有待進(jìn)一步研究。

本研究有以下優(yōu)勢：①本次研究是針對中國老年2型糖尿病人群的研究，較國內(nèi)外研究具有群體特殊性。②老年2型糖尿病人群具有多種疾病共存、多種藥物共用等特點，在此基礎(chǔ)上使用達(dá)格列凈，可改善老年患者共病不良狀態(tài)，減少多種危險因素帶來的危害，減輕多藥使用不良反應(yīng)，提高老年患者服藥依從性。③本研究相較于以往國內(nèi)對達(dá)格列凈的研究發(fā)現(xiàn)，其對心腦血管終點事件結(jié)局的改善同樣起到了顯著效果。本研究不足之處在于：樣本量相對較少；作為為臨床回顧性研究，對患者群體的納入及控制不強(qiáng)，未來仍需進(jìn)行大樣本前瞻性研究進(jìn)行觀察。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，使用達(dá)格列凈可以有效降低老年2型糖尿病腎病合并高血壓患者的尿蛋白排泄，且不影響腎小球濾過，對腎功能有保護(hù)作用。同時降低老年2型糖尿病腎病合并高血壓病患者的糖化血紅蛋白，改善血糖控制，降低血壓，減輕體重，減少心腦血管事件的發(fā)生率。