李周璇 雷貞 鐘影 唐松源

（1 四川省成都市錦江區(qū)婦幼保健院 四川成都 610016 2 昆明醫(yī)科大學(xué) 云南昆明 650000）

作為治療不孕不育癥的重要手段，體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率及其相關(guān)影響因素一直是生殖醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。在IVF-ET 成功率的諸多影響因素中，年齡因素一直頗受關(guān)注。研究表明，女性的生育能力隨著年齡的增長(zhǎng)而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，其原因主要有兩點(diǎn)：一是卵巢卵細(xì)胞儲(chǔ)備的減少；二是卵子質(zhì)量的降低[1]。國(guó)內(nèi)的研究[2]指出，20～30歲是女性妊娠及分娩的最適年齡。而隨著社會(huì)的發(fā)展，女性因教育、就業(yè)、經(jīng)濟(jì)、個(gè)人等因素選擇延遲婚育的情況屢見不鮮。同時(shí)，隨著中國(guó)二胎政策的放開，近年來(lái)有懷孕需求的高齡女性人數(shù)有顯著的增加。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，生育一胎的孕產(chǎn)婦高齡化的現(xiàn)象更是早于國(guó)內(nèi)出現(xiàn)。在加拿大的一項(xiàng)研究中，1987年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中一胎高齡孕產(chǎn)婦的比例為4%，而到2005 年，這個(gè)比例上升到了11%[3]。而美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示35 歲以上一胎孕婦的占比從2000 年的7.4%上升到2014 年的9.1%[4]。在一項(xiàng)針對(duì)8 個(gè)國(guó)家的流行病學(xué)調(diào)查中，研究者統(tǒng)計(jì)了每月因?yàn)椴辉袉栴}求助于醫(yī)療?？茩C(jī)構(gòu)的女性人數(shù)，發(fā)現(xiàn)歐美發(fā)達(dá)國(guó)家高齡女性的比例高于中國(guó)，但各個(gè)國(guó)家這一數(shù)據(jù)中高齡孕婦的比例是呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)的[5]。

本研究通過對(duì)錦江區(qū)婦幼保健院生殖中心共計(jì)47561 個(gè)周期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)不同年齡段行輔助生殖的女性的基本參數(shù)及IVF-ET 相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的差異，探討年齡因素與IVF-ET 女性患者生理生化指標(biāo)的相關(guān)性，為進(jìn)一步建立IVF-ET 患者結(jié)局的分類模型奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究收集2002 年3 月至2017 年9 月在我院行輔助生殖-胚胎移植（IVF-ET）的周期數(shù)據(jù)，共計(jì)47561 個(gè)周期。本研究已通過錦江區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 方法

分別比較分析＜35 歲，35～42 歲及42 歲3 個(gè)年齡段的基本參數(shù)以及胚胎實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。本研究分析基本參數(shù)包括各年齡組平均年齡、歷史周期數(shù)、不孕年限、BMI，基礎(chǔ)促性腺激素FSH、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)AFC 及抗繆勒管激素AMH，研究周期參數(shù)包括取消移植率、實(shí)驗(yàn)室取卵數(shù)、受精卵數(shù)以及移植胚胎數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R 軟件3.5.0 版本進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，顯著性差異分析采用檢驗(yàn)法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組基本參數(shù)比較

在本研究的數(shù)據(jù)中，＜35 歲的周期數(shù)為31932個(gè)，35～42 歲的周期數(shù)為12396 個(gè)，42 歲的周期數(shù)為3233 個(gè)。分析各組平均年齡、歷史周期數(shù)、不孕年限、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)促性腺激素（FSH）、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）以及抗繆勒管激素（AMH），發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)在三組人群中均有顯著性差異。并且隨著年齡的增加，歷史周期數(shù)、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)促卵泡激素均明顯增加，而基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)和抗繆勒管激素則顯著下降。其中，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)＜5 被認(rèn)為是低于正常值。由于本院2012 年后才開展抗繆勒管激素AMH 檢測(cè)，因此抗繆勒管激素的分析結(jié)果中包括了較少的周期數(shù)。見表1。

表1 不同年齡組基本參數(shù)比較

2.2 不同年齡組IVF- ET 周期參數(shù)分析

對(duì)3 個(gè)年齡組的IVF-ET 周期胚胎實(shí)驗(yàn)室及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)取消移植率、實(shí)驗(yàn)室取卵數(shù)、受精卵數(shù)及移植胚胎數(shù)在3 個(gè)年齡段均有顯著性差異。且隨著年齡的增加，取消移植率顯著上升，而實(shí)驗(yàn)室取卵數(shù)、受精卵數(shù)以及移植胚胎數(shù)均顯著減少，其中，在42 歲年齡組，取消移植率明顯高于其他兩個(gè)年齡組，其他指標(biāo)明顯低于其余兩個(gè)年齡組，見表2。

表2 不同年齡組IVF-ET 周期參數(shù)比較

3 討論

輔助生殖技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，給越來(lái)越多的高齡女性帶來(lái)了高齡生育的希望。但在近年來(lái)國(guó)內(nèi)外生殖中心報(bào)道的研究中，高齡女性進(jìn)行輔助生殖助孕的結(jié)局卻并不理想。而隨著“二孩政策”的實(shí)施，部分已進(jìn)入中年的已生育女性仍有再生育的愿望，使得高齡產(chǎn)婦的數(shù)量顯著增多，同時(shí)也引發(fā)了一系列臨床問題，如新生兒出生缺陷率升高、妊娠并發(fā)癥增加、生育力下降及特殊產(chǎn)科并發(fā)癥等[6-8]。

本研究對(duì)共計(jì)47561 個(gè)輔助生殖周期的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在小于35 歲、35 至42 歲及大于等于42 歲3 個(gè)年齡組的患者，各輔助生殖相關(guān)參數(shù)均顯示有顯著性差異，且歷史周期數(shù)、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)促卵泡激素均以及取消移植率與年齡呈正相關(guān)，而基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、抗繆勒管激素、實(shí)驗(yàn)室取卵數(shù)、受精卵數(shù)以及移植胚胎數(shù)與年齡顯示負(fù)相關(guān)。

由表1 結(jié)果可知，歷史周期數(shù)隨著患者年齡的增加而增加。并且3 組之間存在顯著差異。對(duì)于與IVF 結(jié)果相關(guān)的其他因素，描述性分析還表明，隨著患者年齡的增長(zhǎng)，卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)因素如基礎(chǔ)促性腺激素、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)及抗繆勒管激素越來(lái)越差。具體而言，基礎(chǔ)促性腺激素增加，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)減少。以小于5 的低基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，大于等于42 歲患者組基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)平均值處于低值。此外，AMH 隨著患者年齡的增加而下降。并且這3 個(gè)因素在3 個(gè)年齡組之間存在顯著差異。研究表明，對(duì)于女性IVF 患者，促性腺激素FSH 和抗繆勒管激素AMH 是兩個(gè)最常用的卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)，AMH ＞0.8～1.0 ng/ml 表示卵巢儲(chǔ)備正常，而FSH ＞10 mIU/ml 表示卵巢儲(chǔ)備功能下降，卵巢儲(chǔ)備功能下降會(huì)導(dǎo)致IVF 治療效果不佳。而年齡與基礎(chǔ)促性腺激素FSH之間呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，與基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)AFC 和抗繆勒激素AMH 之間呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系[9]。研究還發(fā)現(xiàn)，低水平的AMH 與較低的活產(chǎn)率相關(guān)，而低水平的FSH 與較高的活產(chǎn)率相關(guān)。卵巢儲(chǔ)備功能下降會(huì)導(dǎo)致IVF 反應(yīng)不佳，這也AMH 濃度降低有關(guān)。

由表2 結(jié)果可知，在IVF-ET 各參數(shù)隨著患者年齡增加逐漸變差，IVF 周期取消移植率增加，取卵數(shù)、受精卵數(shù)及移植胚胎數(shù)均減少，且各年齡組間有顯著性差異。卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量的下降會(huì)導(dǎo)致IVF-ET 治療過程中各參數(shù)變差，而年齡的增加是導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量及數(shù)量下降的主要原因之一，年齡和各生理生化指標(biāo)之間的關(guān)系也得到了表1 結(jié)果的進(jìn)一步佐證。同時(shí)，IVF-ET 治療過程中各參數(shù)又與其最終治療結(jié)局直接聯(lián)系，本研究后續(xù)會(huì)進(jìn)一步研究本院數(shù)據(jù)中患者年齡與IVF-ET 治療結(jié)局之間的相互聯(lián)系。

總體來(lái)說(shuō)，本研究發(fā)現(xiàn)年齡小于35 歲組IVF 患者的各項(xiàng)指標(biāo)較高年齡段好，并且在后續(xù)治療中也更可能獲得較好的治療指標(biāo)。本研究的結(jié)論提示在針對(duì)35 歲以上患者進(jìn)行IVF 治療時(shí)，需要考慮不同治療方案的可行性以及在政策制定的角度針對(duì)不同年齡段提出不同規(guī)則的必要性。

本研究后續(xù)會(huì)進(jìn)一步分析IVF-ET 妊娠結(jié)局與年齡的相關(guān)性，并進(jìn)一步探究多參數(shù)模型在IVF 患者分類中的應(yīng)用。