湯 婷， 吳 琪， 王漢東， 韓艷玲， 紀(jì)祥軍

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院 神經(jīng)外科，江蘇 南京 210002

腦膠質(zhì)瘤是較常見的一種顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，目前，其標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)切除為主，輔以術(shù)后放化療[1]。其中，化療藥物以替莫唑胺口服為主，但對于替莫唑胺耐藥及復(fù)發(fā)的患者，仍然需要靜脈使用化療藥物。但由于血腦屏障的存在及化療藥物不良反應(yīng)的限制，傳統(tǒng)靜脈化療的療效有限。而動脈介入化療卻可以有效打開血腦屏障，直接局部給藥而降低藥物劑量[2]，從而增強(qiáng)化療療效且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，可能對于一部分惡性膠質(zhì)瘤患者的效果顯著。近年來，不斷有學(xué)者對動脈介入化療的臨床應(yīng)用進(jìn)行探索，但對其療效是否確切，其安全性是否可靠，是否值得臨床應(yīng)用與推廣，目前卻仍無定論[3-4]。因此，本研究對動脈介入化療與靜脈系統(tǒng)化療治療膠質(zhì)瘤的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)性比較與分析，以期為臨床決策提供理論依據(jù)與指導(dǎo)?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 檢索策略 檢索自1997年1月至2021年6月發(fā)表的文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane、PubMed、Web of Science，檢索詞為“glioma”“intracranial malignant tumor”“intra-arterial”“arterial infusion”；中文數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)，檢索詞為“膠質(zhì)瘤”“顱內(nèi)惡性腫瘤”“經(jīng)動脈”“動脈灌注”；并補(bǔ)充納入相關(guān)綜述中涉及的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)目前已發(fā)表的經(jīng)動脈化療治療膠質(zhì)瘤的隨機(jī)對照研究、回顧性隊列研究；(2)開顱手術(shù)或活檢的病理診斷為膠質(zhì)瘤；(3)化療藥物為鉑類、亞硝脲類等經(jīng)典化療藥物；(4)結(jié)局指標(biāo)包括治療結(jié)束后的療效評估、1～3年存活率、腫瘤進(jìn)展時間(time of tumor progression，TTP)、總生存時間(overall survival，OS)、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率等至少其中一項。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)會議摘要、病例報道、文獻(xiàn)綜述、動物實驗；(2)與其他納入的研究存在數(shù)據(jù)重復(fù)；(3)未設(shè)立靜脈化療為對照的研究；(4)研究對象包括腦淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等其他惡性顱內(nèi)腫瘤且未分類顯示數(shù)據(jù)；(5)化療藥物為分子靶向藥物、免疫治療藥物(溶瘤病毒、間充質(zhì)干細(xì)胞等)等；(6)研究方案中未進(jìn)行同步放療。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取 考慮納入的研究包括隨機(jī)對照試驗和回顧性隊列研究，故采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)進(jìn)行質(zhì)量評分，同時采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具評估隨機(jī)對照研究(random controlled trials，RCT)。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)第一作者及發(fā)表時間，研究對象收集單位及時間段，研究設(shè)計(化療藥物名稱、用量及療程、同步治療方案)，患者數(shù)，年齡，腫瘤級別，隨訪時間，結(jié)局指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生率等。以上工作由2名研究者分別獨立完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運(yùn)用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，通過I2檢驗判斷各研究間的異質(zhì)性大小，若I2<50%、P>0.1，提示各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異，選擇固定效應(yīng)模型分析；反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并尋找異質(zhì)性來源。治療有效性、1～3年存活率及并發(fā)癥等以二分類變量表示，使用相對危險度(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)；TTP及OS為時間事件數(shù)據(jù)，使用風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為效應(yīng)指標(biāo)。研究可信區(qū)間(confidence interval，CI)設(shè)為95%，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在納入研究足夠多的指標(biāo)中依據(jù)是否為RCT進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價 根據(jù)上述方法初步檢索得到文獻(xiàn)657篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)及會議摘要、病例報道、文獻(xiàn)綜述、動物實驗等83篇；閱讀標(biāo)題及摘要后，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)486篇；通讀全文，排除研究對象混有其他類型腫瘤、無靜脈化療組、缺乏結(jié)局指標(biāo)等的文獻(xiàn)80篇，最終納入8篇文獻(xiàn)。其中，納入3篇為RCT[5-7]，5篇為回顧性隊列研究(非隨機(jī)研究，non-randomized studies，NRS)[8-12]；共487例患者，其中，動脈化療組(動脈介入化療)252例，靜脈化療組(靜脈系統(tǒng)化療)235例；納入文獻(xiàn)NOS評分6～8分，其中，8分2篇[5，7]、7分4篇[6，9-10，12]，6分2篇[8，11]。其中，3篇RCT研究[5-7]的Cochrane偏倚風(fēng)險評價結(jié)果提示其方法學(xué)質(zhì)量較高(圖1)。納入研究的一般情況見表1。

圖1 納入的RCT研究Cochrane偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 治療有效性比較 納入的文獻(xiàn)中有6項比較了經(jīng)動脈介入化療或經(jīng)靜脈系統(tǒng)化療前后的腫瘤體積的變化情況[5-6,8,10-12]，其中，2項為RCT[5-6]。本研究將各文獻(xiàn)中所報道的療效達(dá)完全緩解和部分緩解的患者數(shù)作為治療有效者納入統(tǒng)計。將6項研究依據(jù)是否為RCT進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，在4項NRS中，動脈化療組在治療結(jié)束后的腫瘤減少體積大于靜脈化療組，治療有效率高于靜脈化療組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.11，95%CI：1.63～2.73，P<0.000 01，圖2a)；而2項RCT的亞組分析結(jié)果表明，兩組的腫瘤減少體積、治療有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.22，95%CI：0.43～3.43，P>0.05，圖2a)。合并6項研究結(jié)果顯示，動脈化療組的療效優(yōu)于靜脈化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.01，95%CI：1.56～2.59，P<0.000 01，圖2a)。漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚(圖2b)。

圖2 兩組治療有效性比較(a.森林圖；b.漏斗圖)

2.2.2 TTP及OS比較 有2項RCT[5，7]比較了動脈化療組與靜脈化療組患者的TTP，有3項研究(2項RCT[5，7]、1項NRS[9])比較了OS。結(jié)果表明，兩種化療方式患者的TTP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.15，95%CI：0.77～1.72，P>0.05)；兩組患者的OS比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.24，95%CI：0.91～1.68，P>0.05)。

2.2.3 存活率比較 有3項研究(2項RCT[5，7]、1項NRS[9])比較了動脈化療組與靜脈化療組患者的存活率，結(jié)果顯示，兩組患者1年、2年、3年的存活率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(RR分別為1.05、0.74、0.66，95%CI分別為0.86～1.27、0.49～1.12、0.39～1.11，P均>0.05)。

2.2.4 并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.2.4.1 血液系統(tǒng)損害 有6項研究(3項RCT[5-7]、3項NRS[8-10])報道了動脈化療組與靜脈化療組患者血液系統(tǒng)損害(包括不同程度的中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血)的發(fā)生情況，RCT和NRS的亞組分析結(jié)果均顯示，動脈化療組的血液系統(tǒng)損害發(fā)生率低于靜脈化療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR分別為0.91、0.50，95%CI分別為0.78～1.08、0.17～1.45，P均>0.05)。

2.2.4.2 惡心嘔吐 有4項NRS[8-10，12]報道了動脈化療組與靜脈化療組患者惡心嘔吐癥狀的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組化療所致的惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.93，95%CI：0.51～1.72，P>0.05)。

2.2.4.3 脫發(fā) 有2項NRS[8，10]報道了動脈化療組與靜脈化療組患者脫發(fā)癥狀的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.93，95%CI:0.64～1.35，P>0.05)。

3 討論

膠質(zhì)瘤，特別是惡性程度較高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，對傳統(tǒng)放化療普遍敏感性較低。目前，化療方面仍以口服替莫唑胺為主，但其耐藥性及藥物毒性帶來的問題依然嚴(yán)峻，這也引發(fā)了學(xué)者們對于突破血腦屏障與局部給藥的一些思考，其中，經(jīng)頸動脈超選給藥化療比較受關(guān)注。

2013年，Sai等[13]對于腦膠質(zhì)瘤化療方法的綜述中報道，動脈介入化療占比可達(dá)27%，除口服化療、靜脈化療外，是目前探索較多的化療給藥方法。目前，動脈介入化療治療膠質(zhì)瘤主要應(yīng)用于：(1)不適宜手術(shù)治療或不愿接受手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者；(2)手術(shù)后輔助治療；(3)放療前治療；(4)術(shù)后復(fù)發(fā)者及靜脈或口服藥物化療效果不佳者[14]。經(jīng)動脈介入化療已經(jīng)在對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌等腫瘤的治療方面體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[3]，但關(guān)于其在膠質(zhì)瘤中療效的相關(guān)報道較少。多項研究表明，高級別膠質(zhì)瘤經(jīng)動脈超選化療的療效顯著，且藥物毒副作用小[15-16]。Uluc等[17]研究報道了10余例經(jīng)動脈介入化療對于已進(jìn)展或不能手術(shù)切除的兒童毛細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后較既往統(tǒng)計結(jié)果也得到了較大的改善。但由于既往研究類型的局限，膠質(zhì)瘤經(jīng)動脈介入化療的療效和安全性優(yōu)勢并無明確的結(jié)論，仍有待進(jìn)一步研究。

考慮到目前為止?jié)M足本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)臨床研究中僅有3項RCT[5-7]，且其中2項為總樣本量<50例的小樣本研究[5-6]，本研究同時納入5項回顧性隊列研究[8-12]，并在各項分析中盡可能根據(jù)其是否為RCT進(jìn)行亞組分析。本研究結(jié)果顯示，在納入的2項RCT的亞組分析中，動脈化療組與靜脈化療組的治療有效性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但2項RCT研究異質(zhì)性較大且樣本量較??；而其余4項NRS的亞組分析結(jié)果顯示，動脈化療組治療膠質(zhì)瘤的有效性顯著高于靜脈化療組，但結(jié)果受NRS內(nèi)在局限性的影響，結(jié)論有待大樣本量的高質(zhì)量RCT驗證。然而，動脈化療組與靜脈化療組患者的TTP、OS及1～3年的存活率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示，經(jīng)動脈化療對于短時間內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長可能存在優(yōu)勢，但目前的治療方式(包括所用化療藥物種類、給藥濃度和劑量、給藥速度、輔助用藥情況等)并不能完全殺死腫瘤細(xì)胞，使得遠(yuǎn)期療效欠佳。

在治療膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)化療藥物中，能夠選用作為動脈化療的藥物主要包括鉑類和亞硝脲類。而目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的新診斷和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的一線化療藥物替莫唑胺，因在動脈介入化療的初步研究中出現(xiàn)了心血管毒性和嚴(yán)重皮疹的表現(xiàn)[3]，目前認(rèn)為其并不適用于動脈介入化療。近些年，隨著分子靶向治療和免疫治療的發(fā)展，相關(guān)藥物如貝伐單抗也開始初步運(yùn)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的動脈介入治療中[18-19]，但其安全性和療效有待更多臨床研究的證實。初步研究表明，在腫瘤局部血腦屏障破壞的前提下，經(jīng)動脈介入給予抗腫瘤血管生成藥物如西妥昔單抗，也能更有效地發(fā)揮其抗腫瘤特性[4]。

既往多項研究報道，經(jīng)動脈介入化療治療膠質(zhì)瘤安全可靠[17，20]。隨著微導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，動脈介入化療也進(jìn)入了超選時代，治療精準(zhǔn)性和安全性得到進(jìn)一步提高[3，20]。本研究結(jié)果顯示，動脈化療組與靜脈化療組患者的血液系統(tǒng)損害、惡心嘔吐和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。目前，經(jīng)動脈介入化療在全身各系統(tǒng)并發(fā)癥方面的優(yōu)勢尚未得到充分體現(xiàn)。這可能來源于本研究所納入的文獻(xiàn)并未采用超選技術(shù)，在一定程度上增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。同時，也應(yīng)當(dāng)考慮到各項研究在并發(fā)癥發(fā)生率的統(tǒng)計方面異質(zhì)性較大，考慮異質(zhì)性主要來源于對藥物不良反應(yīng)的描述和定義不同、觀測的頻率差異較大，以及以臨床癥狀為表現(xiàn)的并發(fā)癥的體現(xiàn)受到患者主觀認(rèn)識的影響。因此，有關(guān)經(jīng)動脈介入化療的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率仍需要更大樣本量和更長時間周期的臨床研究來驗證。

在研究設(shè)計方面，本研究所納入的各項臨床研究中動脈化療組與靜脈化療組患者的年齡、腫瘤病理級別、用藥方案、手術(shù)情況和是否同步放療等是匹配的，且患者的臨床信息和治療方案信息較完善。但仍存在一些不足，如納入研究的類型不同；各項研究在亞洲(中、日)開展較多，存在人種偏倚；各項研究之間腫瘤病理級別、手術(shù)情況、用藥和同步放療方案存在一定差異等。這些對研究結(jié)論可能存在一定的影響，本研究結(jié)論仍有待高質(zhì)量大樣本RCT進(jìn)一步驗證。

綜上所述，經(jīng)動脈介入化療作為膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域可能的新的治療策略之一，其有效破壞腫瘤血腦屏障、提高腫瘤局部藥物濃度、減小用藥劑量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等優(yōu)勢，使其具有廣闊的發(fā)展前景。隨著人們對血液流體力學(xué)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生物學(xué)特征的理解進(jìn)一步深入，輔以影像技術(shù)的發(fā)展，在新的治療藥物選擇、給藥模式、腫瘤血腦屏障的破壞方式等方面的研究得以進(jìn)一步開展[21]，以優(yōu)化治療策略，可能為膠質(zhì)瘤的輔助化療提供一種更安全有效的模式。