湯 婷, 吳 琪, 王漢東, 韓艷玲, 紀(jì)祥軍
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院 神經(jīng)外科,江蘇 南京 210002
腦膠質(zhì)瘤是較常見的一種顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤,目前,其標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)切除為主,輔以術(shù)后放化療[1]。其中,化療藥物以替莫唑胺口服為主,但對于替莫唑胺耐藥及復(fù)發(fā)的患者,仍然需要靜脈使用化療藥物。但由于血腦屏障的存在及化療藥物不良反應(yīng)的限制,傳統(tǒng)靜脈化療的療效有限。而動脈介入化療卻可以有效打開血腦屏障,直接局部給藥而降低藥物劑量[2],從而增強(qiáng)化療療效且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,可能對于一部分惡性膠質(zhì)瘤患者的效果顯著。近年來,不斷有學(xué)者對動脈介入化療的臨床應(yīng)用進(jìn)行探索,但對其療效是否確切,其安全性是否可靠,是否值得臨床應(yīng)用與推廣,目前卻仍無定論[3-4]。因此,本研究對動脈介入化療與靜脈系統(tǒng)化療治療膠質(zhì)瘤的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)性比較與分析,以期為臨床決策提供理論依據(jù)與指導(dǎo)?,F(xiàn)報道如下。
1.1 檢索策略 檢索自1997年1月至2021年6月發(fā)表的文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane、PubMed、Web of Science,檢索詞為“glioma”“intracranial malignant tumor”“intra-arterial”“arterial infusion”;中文數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng),檢索詞為“膠質(zhì)瘤”“顱內(nèi)惡性腫瘤”“經(jīng)動脈”“動脈灌注”;并補(bǔ)充納入相關(guān)綜述中涉及的文獻(xiàn)。
1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)目前已發(fā)表的經(jīng)動脈化療治療膠質(zhì)瘤的隨機(jī)對照研究、回顧性隊(duì)列研究;(2)開顱手術(shù)或活檢的病理診斷為膠質(zhì)瘤;(3)化療藥物為鉑類、亞硝脲類等經(jīng)典化療藥物;(4)結(jié)局指標(biāo)包括治療結(jié)束后的療效評估、1~3年存活率、腫瘤進(jìn)展時間(time of tumor progression,TTP)、總生存時間(overall survival,OS)、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率等至少其中一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)會議摘要、病例報道、文獻(xiàn)綜述、動物實(shí)驗(yàn);(2)與其他納入的研究存在數(shù)據(jù)重復(fù);(3)未設(shè)立靜脈化療為對照的研究;(4)研究對象包括腦淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等其他惡性顱內(nèi)腫瘤且未分類顯示數(shù)據(jù);(5)化療藥物為分子靶向藥物、免疫治療藥物(溶瘤病毒、間充質(zhì)干細(xì)胞等)等;(6)研究方案中未進(jìn)行同步放療。
1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取 考慮納入的研究包括隨機(jī)對照試驗(yàn)和回顧性隊(duì)列研究,故采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)進(jìn)行質(zhì)量評分,同時采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具評估隨機(jī)對照研究(random controlled trials,RCT)。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括:文獻(xiàn)第一作者及發(fā)表時間,研究對象收集單位及時間段,研究設(shè)計(jì)(化療藥物名稱、用量及療程、同步治療方案),患者數(shù),年齡,腫瘤級別,隨訪時間,結(jié)局指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生率等。以上工作由2名研究者分別獨(dú)立完成。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,通過I2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性大小,若I2<50%、P>0.1,提示各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,選擇固定效應(yīng)模型分析;反之,則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析,并尋找異質(zhì)性來源。治療有效性、1~3年存活率及并發(fā)癥等以二分類變量表示,使用相對危險度(risk ratio,RR)為效應(yīng)指標(biāo);TTP及OS為時間事件數(shù)據(jù),使用風(fēng)險比(hazard ratio,HR)為效應(yīng)指標(biāo)。研究可信區(qū)間(confidence interval,CI)設(shè)為95%,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入研究足夠多的指標(biāo)中依據(jù)是否為RCT進(jìn)行亞組分析。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價 根據(jù)上述方法初步檢索得到文獻(xiàn)657篇,去除重復(fù)文獻(xiàn)及會議摘要、病例報道、文獻(xiàn)綜述、動物實(shí)驗(yàn)等83篇;閱讀標(biāo)題及摘要后,排除不相關(guān)的文獻(xiàn)486篇;通讀全文,排除研究對象混有其他類型腫瘤、無靜脈化療組、缺乏結(jié)局指標(biāo)等的文獻(xiàn)80篇,最終納入8篇文獻(xiàn)。其中,納入3篇為RCT[5-7],5篇為回顧性隊(duì)列研究(非隨機(jī)研究,non-randomized studies,NRS)[8-12];共487例患者,其中,動脈化療組(動脈介入化療)252例,靜脈化療組(靜脈系統(tǒng)化療)235例;納入文獻(xiàn)NOS評分6~8分,其中,8分2篇[5,7]、7分4篇[6,9-10,12],6分2篇[8,11]。其中,3篇RCT研究[5-7]的Cochrane偏倚風(fēng)險評價結(jié)果提示其方法學(xué)質(zhì)量較高(圖1)。納入研究的一般情況見表1。
圖1 納入的RCT研究Cochrane偏倚風(fēng)險總結(jié)圖
2.2 結(jié)果分析
2.2.1 治療有效性比較 納入的文獻(xiàn)中有6項(xiàng)比較了經(jīng)動脈介入化療或經(jīng)靜脈系統(tǒng)化療前后的腫瘤體積的變化情況[5-6,8,10-12],其中,2項(xiàng)為RCT[5-6]。本研究將各文獻(xiàn)中所報道的療效達(dá)完全緩解和部分緩解的患者數(shù)作為治療有效者納入統(tǒng)計(jì)。將6項(xiàng)研究依據(jù)是否為RCT進(jìn)行亞組分析,結(jié)果表明,在4項(xiàng)NRS中,動脈化療組在治療結(jié)束后的腫瘤減少體積大于靜脈化療組,治療有效率高于靜脈化療組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.11,95%CI:1.63~2.73,P<0.000 01,圖2a);而2項(xiàng)RCT的亞組分析結(jié)果表明,兩組的腫瘤減少體積、治療有效率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22,95%CI:0.43~3.43,P>0.05,圖2a)。合并6項(xiàng)研究結(jié)果顯示,動脈化療組的療效優(yōu)于靜脈化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.01,95%CI:1.56~2.59,P<0.000 01,圖2a)。漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚(圖2b)。
圖2 兩組治療有效性比較(a.森林圖;b.漏斗圖)
2.2.2 TTP及OS比較 有2項(xiàng)RCT[5,7]比較了動脈化療組與靜脈化療組患者的TTP,有3項(xiàng)研究(2項(xiàng)RCT[5,7]、1項(xiàng)NRS[9])比較了OS。結(jié)果表明,兩種化療方式患者的TTP比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.15,95%CI:0.77~1.72,P>0.05);兩組患者的OS比較,差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.24,95%CI:0.91~1.68,P>0.05)。
2.2.3 存活率比較 有3項(xiàng)研究(2項(xiàng)RCT[5,7]、1項(xiàng)NRS[9])比較了動脈化療組與靜脈化療組患者的存活率,結(jié)果顯示,兩組患者1年、2年、3年的存活率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR分別為1.05、0.74、0.66,95%CI分別為0.86~1.27、0.49~1.12、0.39~1.11,P均>0.05)。
2.2.4 并發(fā)癥發(fā)生率比較
2.2.4.1 血液系統(tǒng)損害 有6項(xiàng)研究(3項(xiàng)RCT[5-7]、3項(xiàng)NRS[8-10])報道了動脈化療組與靜脈化療組患者血液系統(tǒng)損害(包括不同程度的中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血)的發(fā)生情況,RCT和NRS的亞組分析結(jié)果均顯示,動脈化療組的血液系統(tǒng)損害發(fā)生率低于靜脈化療組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR分別為0.91、0.50,95%CI分別為0.78~1.08、0.17~1.45,P均>0.05)。
2.2.4.2 惡心嘔吐 有4項(xiàng)NRS[8-10,12]報道了動脈化療組與靜脈化療組患者惡心嘔吐癥狀的發(fā)生情況,結(jié)果顯示,兩組化療所致的惡心嘔吐發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.93,95%CI:0.51~1.72,P>0.05)。
2.2.4.3 脫發(fā) 有2項(xiàng)NRS[8,10]報道了動脈化療組與靜脈化療組患者脫發(fā)癥狀的發(fā)生情況,結(jié)果顯示,兩組脫發(fā)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.93,95%CI:0.64~1.35,P>0.05)。
膠質(zhì)瘤,特別是惡性程度較高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,對傳統(tǒng)放化療普遍敏感性較低。目前,化療方面仍以口服替莫唑胺為主,但其耐藥性及藥物毒性帶來的問題依然嚴(yán)峻,這也引發(fā)了學(xué)者們對于突破血腦屏障與局部給藥的一些思考,其中,經(jīng)頸動脈超選給藥化療比較受關(guān)注。
2013年,Sai等[13]對于腦膠質(zhì)瘤化療方法的綜述中報道,動脈介入化療占比可達(dá)27%,除口服化療、靜脈化療外,是目前探索較多的化療給藥方法。目前,動脈介入化療治療膠質(zhì)瘤主要應(yīng)用于:(1)不適宜手術(shù)治療或不愿接受手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者;(2)手術(shù)后輔助治療;(3)放療前治療;(4)術(shù)后復(fù)發(fā)者及靜脈或口服藥物化療效果不佳者[14]。經(jīng)動脈介入化療已經(jīng)在對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌等腫瘤的治療方面體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[3],但關(guān)于其在膠質(zhì)瘤中療效的相關(guān)報道較少。多項(xiàng)研究表明,高級別膠質(zhì)瘤經(jīng)動脈超選化療的療效顯著,且藥物毒副作用小[15-16]。Uluc等[17]研究報道了10余例經(jīng)動脈介入化療對于已進(jìn)展或不能手術(shù)切除的兒童毛細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后較既往統(tǒng)計(jì)結(jié)果也得到了較大的改善。但由于既往研究類型的局限,膠質(zhì)瘤經(jīng)動脈介入化療的療效和安全性優(yōu)勢并無明確的結(jié)論,仍有待進(jìn)一步研究。
考慮到目前為止?jié)M足本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)臨床研究中僅有3項(xiàng)RCT[5-7],且其中2項(xiàng)為總樣本量<50例的小樣本研究[5-6],本研究同時納入5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[8-12],并在各項(xiàng)分析中盡可能根據(jù)其是否為RCT進(jìn)行亞組分析。本研究結(jié)果顯示,在納入的2項(xiàng)RCT的亞組分析中,動脈化療組與靜脈化療組的治療有效性比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但2項(xiàng)RCT研究異質(zhì)性較大且樣本量較??;而其余4項(xiàng)NRS的亞組分析結(jié)果顯示,動脈化療組治療膠質(zhì)瘤的有效性顯著高于靜脈化療組,但結(jié)果受NRS內(nèi)在局限性的影響,結(jié)論有待大樣本量的高質(zhì)量RCT驗(yàn)證。然而,動脈化療組與靜脈化療組患者的TTP、OS及1~3年的存活率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示,經(jīng)動脈化療對于短時間內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長可能存在優(yōu)勢,但目前的治療方式(包括所用化療藥物種類、給藥濃度和劑量、給藥速度、輔助用藥情況等)并不能完全殺死腫瘤細(xì)胞,使得遠(yuǎn)期療效欠佳。
在治療膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)化療藥物中,能夠選用作為動脈化療的藥物主要包括鉑類和亞硝脲類。而目前,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的新診斷和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的一線化療藥物替莫唑胺,因在動脈介入化療的初步研究中出現(xiàn)了心血管毒性和嚴(yán)重皮疹的表現(xiàn)[3],目前認(rèn)為其并不適用于動脈介入化療。近些年,隨著分子靶向治療和免疫治療的發(fā)展,相關(guān)藥物如貝伐單抗也開始初步運(yùn)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的動脈介入治療中[18-19],但其安全性和療效有待更多臨床研究的證實(shí)。初步研究表明,在腫瘤局部血腦屏障破壞的前提下,經(jīng)動脈介入給予抗腫瘤血管生成藥物如西妥昔單抗,也能更有效地發(fā)揮其抗腫瘤特性[4]。
既往多項(xiàng)研究報道,經(jīng)動脈介入化療治療膠質(zhì)瘤安全可靠[17,20]。隨著微導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展,動脈介入化療也進(jìn)入了超選時代,治療精準(zhǔn)性和安全性得到進(jìn)一步提高[3,20]。本研究結(jié)果顯示,動脈化療組與靜脈化療組患者的血液系統(tǒng)損害、惡心嘔吐和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前,經(jīng)動脈介入化療在全身各系統(tǒng)并發(fā)癥方面的優(yōu)勢尚未得到充分體現(xiàn)。這可能來源于本研究所納入的文獻(xiàn)并未采用超選技術(shù),在一定程度上增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。同時,也應(yīng)當(dāng)考慮到各項(xiàng)研究在并發(fā)癥發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)方面異質(zhì)性較大,考慮異質(zhì)性主要來源于對藥物不良反應(yīng)的描述和定義不同、觀測的頻率差異較大,以及以臨床癥狀為表現(xiàn)的并發(fā)癥的體現(xiàn)受到患者主觀認(rèn)識的影響。因此,有關(guān)經(jīng)動脈介入化療的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率仍需要更大樣本量和更長時間周期的臨床研究來驗(yàn)證。
在研究設(shè)計(jì)方面,本研究所納入的各項(xiàng)臨床研究中動脈化療組與靜脈化療組患者的年齡、腫瘤病理級別、用藥方案、手術(shù)情況和是否同步放療等是匹配的,且患者的臨床信息和治療方案信息較完善。但仍存在一些不足,如納入研究的類型不同;各項(xiàng)研究在亞洲(中、日)開展較多,存在人種偏倚;各項(xiàng)研究之間腫瘤病理級別、手術(shù)情況、用藥和同步放療方案存在一定差異等。這些對研究結(jié)論可能存在一定的影響,本研究結(jié)論仍有待高質(zhì)量大樣本RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。
綜上所述,經(jīng)動脈介入化療作為膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域可能的新的治療策略之一,其有效破壞腫瘤血腦屏障、提高腫瘤局部藥物濃度、減小用藥劑量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等優(yōu)勢,使其具有廣闊的發(fā)展前景。隨著人們對血液流體力學(xué)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生物學(xué)特征的理解進(jìn)一步深入,輔以影像技術(shù)的發(fā)展,在新的治療藥物選擇、給藥模式、腫瘤血腦屏障的破壞方式等方面的研究得以進(jìn)一步開展[21],以優(yōu)化治療策略,可能為膠質(zhì)瘤的輔助化療提供一種更安全有效的模式。