湯 婷， 吳 琪， 王漢東， 韓艷玲， 紀(jì)祥軍

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院 神經(jīng)外科，江蘇 南京 210002

腦膠質(zhì)瘤是較常見的一種顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，目前，其標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)切除為主，輔以術(shù)后放化療[1]。其中，化療藥物以替莫唑胺口服為主，但對(duì)于替莫唑胺耐藥及復(fù)發(fā)的患者，仍然需要靜脈使用化療藥物。但由于血腦屏障的存在及化療藥物不良反應(yīng)的限制，傳統(tǒng)靜脈化療的療效有限。而動(dòng)脈介入化療卻可以有效打開血腦屏障，直接局部給藥而降低藥物劑量[2]，從而增強(qiáng)化療療效且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，可能對(duì)于一部分惡性膠質(zhì)瘤患者的效果顯著。近年來，不斷有學(xué)者對(duì)動(dòng)脈介入化療的臨床應(yīng)用進(jìn)行探索，但對(duì)其療效是否確切，其安全性是否可靠，是否值得臨床應(yīng)用與推廣，目前卻仍無定論[3-4]。因此，本研究對(duì)動(dòng)脈介入化療與靜脈系統(tǒng)化療治療膠質(zhì)瘤的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)性比較與分析，以期為臨床決策提供理論依據(jù)與指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 檢索策略 檢索自1997年1月至2021年6月發(fā)表的文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫包括Cochrane、PubMed、Web of Science，檢索詞為“glioma”“intracranial malignant tumor”“intra-arterial”“arterial infusion”；中文數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)，檢索詞為“膠質(zhì)瘤”“顱內(nèi)惡性腫瘤”“經(jīng)動(dòng)脈”“動(dòng)脈灌注”；并補(bǔ)充納入相關(guān)綜述中涉及的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)目前已發(fā)表的經(jīng)動(dòng)脈化療治療膠質(zhì)瘤的隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性隊(duì)列研究；(2)開顱手術(shù)或活檢的病理診斷為膠質(zhì)瘤；(3)化療藥物為鉑類、亞硝脲類等經(jīng)典化療藥物；(4)結(jié)局指標(biāo)包括治療結(jié)束后的療效評(píng)估、1～3年存活率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time of tumor progression，TTP)、總生存時(shí)間(overall survival，OS)、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率等至少其中一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)會(huì)議摘要、病例報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)與其他納入的研究存在數(shù)據(jù)重復(fù)；(3)未設(shè)立靜脈化療為對(duì)照的研究；(4)研究對(duì)象包括腦淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等其他惡性顱內(nèi)腫瘤且未分類顯示數(shù)據(jù)；(5)化療藥物為分子靶向藥物、免疫治療藥物(溶瘤病毒、間充質(zhì)干細(xì)胞等)等；(6)研究方案中未進(jìn)行同步放療。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 考慮納入的研究包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性隊(duì)列研究，故采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，同時(shí)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估隨機(jī)對(duì)照研究(random controlled trials，RCT)。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)第一作者及發(fā)表時(shí)間，研究對(duì)象收集單位及時(shí)間段，研究設(shè)計(jì)(化療藥物名稱、用量及療程、同步治療方案)，患者數(shù)，年齡，腫瘤級(jí)別，隨訪時(shí)間，結(jié)局指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生率等。以上工作由2名研究者分別獨(dú)立完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，通過I2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性大小，若I2<50%、P>0.1，提示各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，選擇固定效應(yīng)模型分析；反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并尋找異質(zhì)性來源。治療有效性、1～3年存活率及并發(fā)癥等以二分類變量表示，使用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)；TTP及OS為時(shí)間事件數(shù)據(jù)，使用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為效應(yīng)指標(biāo)。研究可信區(qū)間(confidence interval，CI)設(shè)為95%，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入研究足夠多的指標(biāo)中依據(jù)是否為RCT進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)上述方法初步檢索得到文獻(xiàn)657篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)及會(huì)議摘要、病例報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等83篇；閱讀標(biāo)題及摘要后，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)486篇；通讀全文，排除研究對(duì)象混有其他類型腫瘤、無靜脈化療組、缺乏結(jié)局指標(biāo)等的文獻(xiàn)80篇，最終納入8篇文獻(xiàn)。其中，納入3篇為RCT[5-7]，5篇為回顧性隊(duì)列研究(非隨機(jī)研究，non-randomized studies，NRS)[8-12]；共487例患者，其中，動(dòng)脈化療組(動(dòng)脈介入化療)252例，靜脈化療組(靜脈系統(tǒng)化療)235例；納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分6～8分，其中，8分2篇[5，7]、7分4篇[6，9-10，12]，6分2篇[8，11]。其中，3篇RCT研究[5-7]的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果提示其方法學(xué)質(zhì)量較高(圖1)。納入研究的一般情況見表1。

圖1 納入的RCT研究Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 治療有效性比較 納入的文獻(xiàn)中有6項(xiàng)比較了經(jīng)動(dòng)脈介入化療或經(jīng)靜脈系統(tǒng)化療前后的腫瘤體積的變化情況[5-6,8,10-12]，其中，2項(xiàng)為RCT[5-6]。本研究將各文獻(xiàn)中所報(bào)道的療效達(dá)完全緩解和部分緩解的患者數(shù)作為治療有效者納入統(tǒng)計(jì)。將6項(xiàng)研究依據(jù)是否為RCT進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，在4項(xiàng)NRS中，動(dòng)脈化療組在治療結(jié)束后的腫瘤減少體積大于靜脈化療組，治療有效率高于靜脈化療組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.11，95%CI：1.63～2.73，P<0.000 01，圖2a)；而2項(xiàng)RCT的亞組分析結(jié)果表明，兩組的腫瘤減少體積、治療有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%CI：0.43～3.43，P>0.05，圖2a)。合并6項(xiàng)研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈化療組的療效優(yōu)于靜脈化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.01，95%CI：1.56～2.59，P<0.000 01，圖2a)。漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚(圖2b)。

圖2 兩組治療有效性比較(a.森林圖；b.漏斗圖)

2.2.2 TTP及OS比較 有2項(xiàng)RCT[5，7]比較了動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者的TTP，有3項(xiàng)研究(2項(xiàng)RCT[5，7]、1項(xiàng)NRS[9])比較了OS。結(jié)果表明，兩種化療方式患者的TTP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.15，95%CI：0.77～1.72，P>0.05)；兩組患者的OS比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.24，95%CI：0.91～1.68，P>0.05)。

2.2.3 存活率比較 有3項(xiàng)研究(2項(xiàng)RCT[5，7]、1項(xiàng)NRS[9])比較了動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者的存活率，結(jié)果顯示，兩組患者1年、2年、3年的存活率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR分別為1.05、0.74、0.66，95%CI分別為0.86～1.27、0.49～1.12、0.39～1.11，P均>0.05)。

2.2.4 并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.2.4.1 血液系統(tǒng)損害 有6項(xiàng)研究(3項(xiàng)RCT[5-7]、3項(xiàng)NRS[8-10])報(bào)道了動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者血液系統(tǒng)損害(包括不同程度的中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血)的發(fā)生情況，RCT和NRS的亞組分析結(jié)果均顯示，動(dòng)脈化療組的血液系統(tǒng)損害發(fā)生率低于靜脈化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR分別為0.91、0.50，95%CI分別為0.78～1.08、0.17～1.45，P均>0.05)。

2.2.4.2 惡心嘔吐 有4項(xiàng)NRS[8-10，12]報(bào)道了動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者惡心嘔吐癥狀的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組化療所致的惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.93，95%CI：0.51～1.72，P>0.05)。

2.2.4.3 脫發(fā) 有2項(xiàng)NRS[8，10]報(bào)道了動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者脫發(fā)癥狀的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.93，95%CI:0.64～1.35，P>0.05)。

3 討論

膠質(zhì)瘤，特別是惡性程度較高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，對(duì)傳統(tǒng)放化療普遍敏感性較低。目前，化療方面仍以口服替莫唑胺為主，但其耐藥性及藥物毒性帶來的問題依然嚴(yán)峻，這也引發(fā)了學(xué)者們對(duì)于突破血腦屏障與局部給藥的一些思考，其中，經(jīng)頸動(dòng)脈超選給藥化療比較受關(guān)注。

2013年，Sai等[13]對(duì)于腦膠質(zhì)瘤化療方法的綜述中報(bào)道，動(dòng)脈介入化療占比可達(dá)27%，除口服化療、靜脈化療外，是目前探索較多的化療給藥方法。目前，動(dòng)脈介入化療治療膠質(zhì)瘤主要應(yīng)用于：(1)不適宜手術(shù)治療或不愿接受手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者；(2)手術(shù)后輔助治療；(3)放療前治療；(4)術(shù)后復(fù)發(fā)者及靜脈或口服藥物化療效果不佳者[14]。經(jīng)動(dòng)脈介入化療已經(jīng)在對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌等腫瘤的治療方面體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)[3]，但關(guān)于其在膠質(zhì)瘤中療效的相關(guān)報(bào)道較少。多項(xiàng)研究表明，高級(jí)別膠質(zhì)瘤經(jīng)動(dòng)脈超選化療的療效顯著，且藥物毒副作用小[15-16]。Uluc等[17]研究報(bào)道了10余例經(jīng)動(dòng)脈介入化療對(duì)于已進(jìn)展或不能手術(shù)切除的兒童毛細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后較既往統(tǒng)計(jì)結(jié)果也得到了較大的改善。但由于既往研究類型的局限，膠質(zhì)瘤經(jīng)動(dòng)脈介入化療的療效和安全性優(yōu)勢(shì)并無明確的結(jié)論，仍有待進(jìn)一步研究。

考慮到目前為止?jié)M足本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)臨床研究中僅有3項(xiàng)RCT[5-7]，且其中2項(xiàng)為總樣本量<50例的小樣本研究[5-6]，本研究同時(shí)納入5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[8-12]，并在各項(xiàng)分析中盡可能根據(jù)其是否為RCT進(jìn)行亞組分析。本研究結(jié)果顯示，在納入的2項(xiàng)RCT的亞組分析中，動(dòng)脈化療組與靜脈化療組的治療有效性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但2項(xiàng)RCT研究異質(zhì)性較大且樣本量較?。欢溆?項(xiàng)NRS的亞組分析結(jié)果顯示，動(dòng)脈化療組治療膠質(zhì)瘤的有效性顯著高于靜脈化療組，但結(jié)果受NRS內(nèi)在局限性的影響，結(jié)論有待大樣本量的高質(zhì)量RCT驗(yàn)證。然而，動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者的TTP、OS及1～3年的存活率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示，經(jīng)動(dòng)脈化療對(duì)于短時(shí)間內(nèi)殺傷腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長可能存在優(yōu)勢(shì)，但目前的治療方式(包括所用化療藥物種類、給藥濃度和劑量、給藥速度、輔助用藥情況等)并不能完全殺死腫瘤細(xì)胞，使得遠(yuǎn)期療效欠佳。

在治療膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)化療藥物中，能夠選用作為動(dòng)脈化療的藥物主要包括鉑類和亞硝脲類。而目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的新診斷和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的一線化療藥物替莫唑胺，因在動(dòng)脈介入化療的初步研究中出現(xiàn)了心血管毒性和嚴(yán)重皮疹的表現(xiàn)[3]，目前認(rèn)為其并不適用于動(dòng)脈介入化療。近些年，隨著分子靶向治療和免疫治療的發(fā)展，相關(guān)藥物如貝伐單抗也開始初步運(yùn)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的動(dòng)脈介入治療中[18-19]，但其安全性和療效有待更多臨床研究的證實(shí)。初步研究表明，在腫瘤局部血腦屏障破壞的前提下，經(jīng)動(dòng)脈介入給予抗腫瘤血管生成藥物如西妥昔單抗，也能更有效地發(fā)揮其抗腫瘤特性[4]。

既往多項(xiàng)研究報(bào)道，經(jīng)動(dòng)脈介入化療治療膠質(zhì)瘤安全可靠[17，20]。隨著微導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，動(dòng)脈介入化療也進(jìn)入了超選時(shí)代，治療精準(zhǔn)性和安全性得到進(jìn)一步提高[3，20]。本研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者的血液系統(tǒng)損害、惡心嘔吐和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前，經(jīng)動(dòng)脈介入化療在全身各系統(tǒng)并發(fā)癥方面的優(yōu)勢(shì)尚未得到充分體現(xiàn)。這可能來源于本研究所納入的文獻(xiàn)并未采用超選技術(shù)，在一定程度上增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)考慮到各項(xiàng)研究在并發(fā)癥發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)方面異質(zhì)性較大，考慮異質(zhì)性主要來源于對(duì)藥物不良反應(yīng)的描述和定義不同、觀測的頻率差異較大，以及以臨床癥狀為表現(xiàn)的并發(fā)癥的體現(xiàn)受到患者主觀認(rèn)識(shí)的影響。因此，有關(guān)經(jīng)動(dòng)脈介入化療的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率仍需要更大樣本量和更長時(shí)間周期的臨床研究來驗(yàn)證。

在研究設(shè)計(jì)方面，本研究所納入的各項(xiàng)臨床研究中動(dòng)脈化療組與靜脈化療組患者的年齡、腫瘤病理級(jí)別、用藥方案、手術(shù)情況和是否同步放療等是匹配的，且患者的臨床信息和治療方案信息較完善。但仍存在一些不足，如納入研究的類型不同；各項(xiàng)研究在亞洲(中、日)開展較多，存在人種偏倚；各項(xiàng)研究之間腫瘤病理級(jí)別、手術(shù)情況、用藥和同步放療方案存在一定差異等。這些對(duì)研究結(jié)論可能存在一定的影響，本研究結(jié)論仍有待高質(zhì)量大樣本RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，經(jīng)動(dòng)脈介入化療作為膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域可能的新的治療策略之一，其有效破壞腫瘤血腦屏障、提高腫瘤局部藥物濃度、減小用藥劑量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等優(yōu)勢(shì)，使其具有廣闊的發(fā)展前景。隨著人們對(duì)血液流體力學(xué)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生物學(xué)特征的理解進(jìn)一步深入，輔以影像技術(shù)的發(fā)展，在新的治療藥物選擇、給藥模式、腫瘤血腦屏障的破壞方式等方面的研究得以進(jìn)一步開展[21]，以優(yōu)化治療策略，可能為膠質(zhì)瘤的輔助化療提供一種更安全有效的模式。