韋儉儉 何瑞仙

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 1.胰胃外科 2.護(hù)理部，北京 100021)

化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)作為常見的化療副作用之一，在化療患者中發(fā)生率可高達(dá)60%～80%[1-2]。CINV給患者造成嚴(yán)重的生理和心理的危害。嚴(yán)重的惡心嘔吐影響患者進(jìn)食，導(dǎo)致厭食、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、營養(yǎng)不良等，降低患者對化療的依從性，使患者產(chǎn)生恐懼、焦慮等負(fù)性情緒，甚至?xí)K止治療。有研究[3]表明,CINV是影響化療效果的重要危險因素。盡管近年來關(guān)于CINV預(yù)防和治療的標(biāo)準(zhǔn)或指南研究較多，但在實際臨床中CINV并未得到有效遏制，有研究[4-6]報道，目前仍有高達(dá)30%的患者未達(dá)到惡心嘔吐癥狀完全緩解的目標(biāo)，尤其是惡心癥狀與延遲性CINV的控制仍欠佳。臨床中，患者CINV的發(fā)生受很多因素影響，如年齡、性別、化療方案的致吐性、止吐方案以及患者的心理狀況等。目前，國內(nèi)外關(guān)于CINV影響的因素的研究較多，但因研究人群局限、樣本差異較大、影響因素分散且統(tǒng)計方法不一致等客觀因素，研究結(jié)果有很大差異，臨床醫(yī)護(hù)人員無法從中得到科學(xué)有效的指導(dǎo)，鑒于此本文旨通過對目前已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于CINV影響因素的文章采用系統(tǒng)評價的方法進(jìn)行綜合整理，旨在為臨床了解CINV影響因素及后續(xù)的管理和干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 分別檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方、知網(wǎng)、維普、PubMed、Embase、Wed of Science及Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2019年12月，語言限定為中文或英文。其中中文檢索策略是(“腫瘤”O(jiān)R“癌”O(jiān)R“瘤”O(jiān)R“白血病”)AND(“藥物療法”O(jiān)R“化療”)AND(“惡心”O(jiān)R“嘔吐”)AND (“預(yù)兆” OR“危險”O(jiān)R“風(fēng)險” OR “因素” OR“高?！?；英文檢索策略是(“Neoplasm”O(jiān)R“Neoplasms” OR“Cancer”O(jiān)R“Cancers”O(jiān)R“tumor”O(jiān)R“Tumors”O(jiān)R“Tumour” OR“Tumours”O(jiān)R“Carcinoma” OR“Carcinomas”O(jiān)R“Adenoma” OR“Adenomas”O(jiān)R“Sarcoma” OR“Sarcomas”O(jiān)R“Leukemia” OR “Leukemias” OR “Lymphoma” OR “Lymphomas”O(jiān)R “Melanoma” OR “Melanomas”)AND(“Chemotherapy” OR “Chemotherapeutic”)AND(“Nausea”O(jiān)R“Nauseous” OR “Vomiting” OR “Anticipatory” OR “Emetogenic” OR “Emesis”)AND (“Risk”O(jiān)R“Factor”O(jiān)R“Factors”)。

1.2文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為橫斷面研究、隊列研究和病例對照研究，語言為中文或英文；研究對象為18周歲以上，正在接受化療的惡性腫瘤確診患者；文章內(nèi)容涉及CINV、影響因素及預(yù)測因素分析等。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)中沒有明確的樣本來源；無法獲得原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表；數(shù)據(jù)不全的摘要、質(zhì)性研究、會議論文、綜述類文獻(xiàn)、個案報道、指南等類型文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選 2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選工作，通過閱讀文題和摘要，排除重復(fù)和明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，通過閱讀全文，進(jìn)一步排除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。如2人有分歧，則與第3人共同討論決定。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 橫斷面研究的質(zhì)量評價采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(the Agency for healthcare research and quality,AHRQ)[7]11條評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。隊列研究和病例對照研究質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的NOS(Newcastle ottawa scale)[8]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。質(zhì)量評價由2人分別獨立進(jìn)行，如有分歧，則與第3人共同討論決定。

1.5文獻(xiàn)提取 由2人獨立對經(jīng)過篩選及質(zhì)量評價后納入的文獻(xiàn)進(jìn)行內(nèi)容提取，提取內(nèi)容包括研究作者、發(fā)表年份、研究類型、研究對象、樣本含量、結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計學(xué)分析方法及納入的影響因素等。如2人內(nèi)容不一致，由第3人進(jìn)一步確定不一致的部分。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 本研究首先通過定性分析歸納總結(jié)研究結(jié)果，提取與CINV相關(guān)的變量，總結(jié)影響因素。如果各研究間異質(zhì)性較小，則進(jìn)行meta分析，否則只進(jìn)行定性綜合。

2 結(jié)果

2.1初檢出中文文獻(xiàn)3 513篇，英文文獻(xiàn)19 328篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)，刪除經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文章以及經(jīng)過質(zhì)量評價后質(zhì)量較差的文章后，最終納入分析13篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 根據(jù)AHRQ和NOS分別對橫斷面研究和隊列研究進(jìn)行質(zhì)量評價，6篇研究為高質(zhì)量研究[9-14]，7篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)[15-21]?？傮w質(zhì)量為中等偏上，具體見圖2。

圖2 12篇橫斷面研究質(zhì)量評價結(jié)果和1篇隊列研究質(zhì)量評價結(jié)果二維碼

2.3納入文獻(xiàn)的特征 對文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，文獻(xiàn)特征見圖3。

圖3 納入文獻(xiàn)基本特征二維碼

2.4CINV影響因素 13篇研究共涉及56個CINV相關(guān)的影響因素，由于化療方案、止吐方案、結(jié)局指標(biāo)、測量工具、數(shù)據(jù)類型及統(tǒng)計學(xué)方法均存在較大差異，各研究之間異質(zhì)性較大，因此無法對影響因素進(jìn)行meta分析，本文只對其進(jìn)行定性綜合。將56個影響因素整理歸類，主要分為社會人口學(xué)特征、臨床特征、癥狀、既往史、治療史、治療相關(guān)和社會心理7個方面。把所有研究中單因素分析中有意義的變量匯總進(jìn)行總結(jié)，具體內(nèi)容見表1，從表中可知，涉及研究≥5篇的影響因素有6個(年齡、性別、既往暈車史、既往飲酒史、止吐方案和焦慮)；涉及研究≥3篇且<5篇的影響因素有7個(癌癥種類、BMI、妊娠劇吐史、惡心嘔吐史、既往化療史、化療方案及對惡心的預(yù)期。)把所有研究中多因素分析中有意義的變量匯總進(jìn)行歸納總結(jié)，具體內(nèi)容見表2。從表中可得知，沒有涉及研究≥5篇的影響因素，涉及研究≥3篇且<5篇的影響因素有4個(年齡、暈車史、惡心嘔吐史、焦慮水平)。綜合單因素和多因素整理結(jié)果可知，年齡、暈車史、惡心嘔吐史及焦慮水平是兩種分析方式共同的影響因素。

表1 單因素分析中有意義的變量匯總

表2 多因素分析中有意義的變量匯總

3 討論

CINV按照發(fā)生的時間，一般分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5種類型。急性和延遲性CINV分別是指在化療后24 h及24 h后發(fā)生的CINV。預(yù)期性CINV則是指在患者經(jīng)歷過一次CINV后，在下一次化療開始前即發(fā)生的惡心嘔吐[22]。本文經(jīng)過對文獻(xiàn)綜述后得出CINV的眾多影響因素，現(xiàn)進(jìn)行討論。

3.1化療方案 臨床上不同化療方案的致吐性不同，患者發(fā)生CINV的特點也所有不同。有研究[23-24]報道，同一批患者在第1療程發(fā)生急性和延遲性CINV的風(fēng)險約是第1和第1療程的6～7倍，且HEC的致吐潛能是MEC的3～4倍。然而，在本系統(tǒng)綜述中，僅有不到5篇的文獻(xiàn)將化療方案致吐性納入影響因素中，這可能與納入的文獻(xiàn)中有部分均已固定人群和化療方案有關(guān)。

3.2預(yù)期性CINV 預(yù)期性CINV作為CINV的常見類型，很大程度上與患者自身既往不愉快的尤其是化療相關(guān)的經(jīng)歷有關(guān)，如聞到醫(yī)院特有的藥物的味道或者想起上次的惡心嘔吐的經(jīng)歷，且更多的涉及患者的心理因素如情緒狀態(tài)、人格特質(zhì)等，且預(yù)期性CINV發(fā)生的風(fēng)險會隨著化療的進(jìn)展而增加。研究[25-26]顯示，在第4個化療療程時預(yù)期性CINV的發(fā)生率為25%～30%，且化療療程超過3個的患者預(yù)期性CINV的發(fā)生率是少于3個療程患者的3.5倍。這也可以解釋將是否為初次化療及上次化療有無惡心嘔吐作為影響因素之一的原因[14,16,19]。

3.3焦慮 有研究表明焦慮與預(yù)期性CINV密切相關(guān)，雖然目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，但在實際臨床及研究中的確能發(fā)現(xiàn)焦慮水平高的患者發(fā)生預(yù)期性CINV的可能性更大，繼而增大了化療后發(fā)生CINV的概率，更加重了患者的焦慮水平，形成惡性循環(huán)。

3.4止吐方案 作為CINV最主要的治療手段，科學(xué)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行止吐治療是至關(guān)重要的。2010年癌癥支持治療多國協(xié)作組(Multinational association of supportive care in cancer，MASCC)用藥指南指出，指南建議對MEC聯(lián)合使用2種止吐藥(5-HT3受體拮抗劑和地塞米松)；HEC聯(lián)合使用3種止吐藥(上述兩種加NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦)。不嚴(yán)格遵循用藥指南給予應(yīng)用止吐藥物會導(dǎo)致患者發(fā)生CINV的概率增加[13]。而某療程的不良化療體驗會增加患者焦慮水平及下次療程前的預(yù)期性CINV的發(fā)生率。

3.5年齡及性別 本文將影響因素進(jìn)行總結(jié)后得知年齡、既往暈車史、惡心嘔吐史及焦慮水平是2種分析方式共同的影響因素且涉及的研究超過5篇。上述因素對CINV的影響也得到了充分的驗證，較年輕的化療患者(<50歲)發(fā)生急性期CINV的風(fēng)險比較年老者高，可能與老年患者一些神經(jīng)遞和化學(xué)感受器的敏感性有所衰退有關(guān)[27-28]。另外，性別也是被較多研究證實的一種影響因素，一般女性較男性更容易發(fā)生CINV，女性血漿中性激素黃體酮含量較男性高，這可能是原因所在[27]。

3.6BMI 除了上述研究較多的影響因素外，有2篇研究分析了BMI對CINV的影響，其中Hitoshi指出BMI小于27.5的患者發(fā)生CINV的概率更大[10,17]。雖然癌癥患者因為癌癥消耗、炎癥反應(yīng)等原因，比較容易發(fā)生營養(yǎng)不良，從而導(dǎo)致BMI降低，但仍不能證實BMI與CINV發(fā)生率之間的關(guān)系及有意義的界值。但有研究[29]表明，在化療期間服用高蛋白物質(zhì)可減緩化療藥物引起的胃泌素減少及胃排空延遲，可部分緩解CINV，且防止患者陷入惡心嘔吐-營養(yǎng)物質(zhì)丟失-營養(yǎng)不良-嘔吐的惡性循環(huán)中。這也提醒醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)對化療患者的營養(yǎng)支持，以改善CINV，增加化療的依從性。

3.7中藥治療 中藥在CINV中的作用近年來引起學(xué)者的關(guān)注。Chan等[9]在研究中表明，在化療開始前5～9 d內(nèi)服用過中藥的患者的完全緩解率較未服用患者的高，這與前人研究結(jié)果一致[30]。中藥中如扶正和胃芳、益氣養(yǎng)陰湯等均有益氣健脾和胃、降逆止嘔的效果，必要時可作為補充療法與西藥聯(lián)合應(yīng)用。但其依從性及療效仍待進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

本系統(tǒng)綜述納入的文獻(xiàn)中，影響因素眾多，且存在個體差異，共同的影響因素不足50%，超過90%的影響因素只涉及其中一兩項研究，且影響程度不一，針對不同癌癥種類的化療方案及止吐方案有較多共性，但影響因素差異較大，說明個體間有明顯的差異性。除去年齡、性別、教育水平及職業(yè)等不可干預(yù)的社會因素外，患者的焦慮水平、營養(yǎng)狀況與止吐方案等可干預(yù)因素應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的密切關(guān)注。因此，醫(yī)務(wù)人員在臨床中照護(hù)化療患者時應(yīng)更針對性地關(guān)注患者的個體情況，為患者提供針對性地治療和護(hù)理方案。