張鵬 曾祥宇 陶凱雄

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。近20年來，隨著對GIST生物學行為認識的不斷深入，靶向藥物的廣泛應用，以及分子病理學、影像學及外科手術等的進步，基于多學科診療模式下的GIST全程化管理顯著改善病人預后[1]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制訂的《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》是全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南之一。2020年10月，NCCN發(fā)布了最新版的GIST指南(2021 年第1版)，這也是NCCN指南中首部獨立的GIST 指南[2]。新版指南內容包括如下部分：(1)GIST 的診療流程；(2)GIST的活檢原則和危險度分級；(3)GIST的基因分型；(4)GIST的外科治療原則；(5)晚期GIST的系統(tǒng)性藥物治療。新版指南更新之處涵蓋了從診斷到治療以及隨訪的GIST病人全程管理。

一、GIST臨床診療流程

與2020版指南相一致，新版指南中延續(xù)既往形式，以5張流程圖的形式直觀描述GIST的臨床診療路徑。包括基于初始評估的處理、手術有顯著風險的 GIST 的處理、GIST接受不同根治程度手術后的處理、不可切除或復發(fā)轉移性GIST的處理及進展期GIST的處理。

1.GIST初始評估及處理：指南建議疑似GIST 的病人需接受具有肉瘤診療經驗的多學科綜合治療協(xié)作組(multi disciplinary team，MDT) 的評估，以決定進一步診療方案。針對直徑<2 cm的胃小GIST，如內鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)下出現(xiàn)邊緣不規(guī)則、囊性變、潰瘍形成、強回聲灶以及異質性等表現(xiàn)，可能提示腫瘤具有更高危險度，建議手術切除；反之可考慮定期隨訪。

2.手術有顯著風險的 GIST 的處理:對于手術切除無顯著風險者可直接切除；對于手術切除伴顯著風險者，需評估其是否可能從術前治療中獲益，從而決定是直接手術、還是活檢后先行術前治療。此外，新版指南首次將阿伐替尼納入GIST術前治療推薦藥物，適用于包括D842V突變在內的對伊馬替尼不敏感的PDGFRA 第18號外顯子突變GIST術前治療。新版指南強調靶向治療是手術有顯著風險GIST的首選治療方案，然而,靶向治療期間若病人發(fā)生出血或出現(xiàn)難以耐受的臨床癥狀，需要考慮及時外科手術治療。

對于潛在可切除而接受伊馬替尼術前治療的病人，可能會在治療過程中迅速進展為不可切除，必須密切監(jiān)測。病人術前治療期間應每8～12周行增強CT或MRI復查，PET/CT掃描不作為常規(guī)推薦。但PET/CT有助于病人行靶向治療2～4周內判斷靶向治療的治療效果，對于需行密切隨訪的不可切除或復發(fā)轉移病人，可選擇PET/CT檢查。指南建議影像學評估需綜合腫瘤大小與密度，術前治療期間出現(xiàn)進展的病人應由專業(yè)肉瘤診治中心進行評估，同時應注意少數(shù)情況下腫瘤體積增大并不一定代表疾病進展。若腫瘤到達最大反應或穩(wěn)定狀態(tài)，需由內科醫(yī)師與外科醫(yī)師共同評估以決定手術時機；肝轉移病人可考慮手術切除或行設射頻消融治療。關于術前停藥和術后恢復靶向治療，伊馬替尼停藥后即可手術并在術后病人可耐受口服藥物治療后恢復靶向治療；對于其他酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)藥物如舒尼替尼或阿伐替尼則術前需停藥1周，術后恢復服藥時機應結合病人術后恢復狀態(tài)進行評估。

3.GIST接受不同根治程度手術后的處理:此部分，指南根據(jù)根治性切除、鏡下切緣陽性和肉眼可見殘留這三種不同的術后病理狀態(tài)及是否行術前治療，制定了相對應的診療路徑。對于未行伊馬替尼術前治療的GIST，完整切除術后應根據(jù)病理決定后續(xù)治療，顯著復發(fā)風險(中度或高度復發(fā)風險)GIST應行伊馬替尼術后輔助治療，低復發(fā)風險GIST可選擇隨訪觀察；對于行伊馬替尼術前治療的GIST，完整切除術后應繼續(xù)服用伊馬替尼輔助治療[3]。此外，2021版指南新增行阿伐替尼術前治療GIST的術后輔助治療策略，因尚無高質量研究表明此類病人可從術后輔助治療中獲益，完整切除術后可選擇隨訪觀察。鏡下(R1切除)或肉眼可見殘留(R2切除)的病例，無論是否接受過術前治療，術后均應接受伊馬替尼或阿伐替尼(若腫瘤為PDGFRA基因D842V突變)治療，同時通過影像學評估有無再手術機會。最新一項納入6 248例病人的Meta分析表明，R1切除病人與R0切除病人預后無明顯差異，因此對于R1切除病人可能無需行追加手術[4]。

此外，指南推薦具有顯著復發(fā)風險的GIST根治性切除后5年內應每3～6個月進行健康查體及影像學檢查，5年后可改為每年1次檢查；非根治性手術病例建議每3～6個月進行健康查體及影像學檢查。對于直徑<2 cm且無高核分裂象的GIST，可選擇更低頻率的復查隨訪策略。

4.不可切除或復發(fā)轉移性GIST的處理:不可切除或復發(fā)轉移GIST的治療流程與潛在可切除GIST的術前治療基本一致，具體為通過影像學基線評估后開始靶向藥物治療。此類病人靶向治療過程中如果影像學檢查提示疾病緩解或穩(wěn)定，經過臨床評估存在手術機會則應選擇手術切除，反之則繼續(xù)行靶向治療。指南提出,對于行伊馬替尼或舒尼替尼治療可獲得影像學緩解或局限性進展的轉移灶，積極行完整切除術可能使病人獲益。

5.進展期GIST的處理：對于靶向治療期間局限性進展GIST可選擇以下治療方案：(1)維持同等劑量TKI的同時，可考慮手術治療，射頻消融或化療栓塞，針對少數(shù)骨轉移病人可選擇姑息性放療(2B類證據(jù))。(2)在病人可耐受的前提下伊馬替尼加量。(3)換用舒尼替尼治療(1類證據(jù))。靶向治療期間廣泛進展病人，在全身狀態(tài)允許的前提下(PS評分0～2分)可選擇以下治療：在病人耐受前提下行伊馬替尼加量；換用舒尼替尼(1類證據(jù))；若舒尼替尼治療后進展可選用瑞戈非尼(1類證據(jù))。(4)指南新增對瑞戈非尼進展病人可選用瑞派替尼治療(1類證據(jù))。(5)PDGFRA D842V突變病人廣泛進展后可考慮行達沙替尼治療，若為對伊馬替尼敏感的其他PDGFRA 18外顯子突變病人可選用伊馬替尼治療。

指南建議若經上述治療后腫瘤仍持續(xù)進展者可考慮入組臨床研究，或選用其他有限數(shù)據(jù)證實有效的靶向藥物，也可考慮重復活檢行基因檢測以尋求潛在治療靶點或選擇最佳支持治療。指南同時指出,疾病進展病人終止靶向藥物治療可能會加速疾病進展，因此,即使疾病進展也不應終止靶向治療，而應選擇既往治療有效且能耐受的靶向藥物姑息治療。指南強調，選擇既往治療有效且能耐受的靶向藥物姑息治療應作為最佳支持治療的一部分，以控制臨床癥狀。

二、GIST的活檢原則和危險度分級

1.GIST的活檢原則:GIST是否應活檢應結合腫瘤大小和類型綜合考量。GIST活檢推薦經原發(fā)部位行EUS引導下細針穿刺活檢；經皮穿刺活檢存在種植播散的風險，因此一般僅適用于局限性進展或轉移GIST的活檢。GIST術前治療前應獲得明確病理診斷，免疫組織化學檢測(包括CD117、DOG-1和CD34)及KIT和PDGFRA基因突變檢測有助于協(xié)助GIST診斷。對于復雜或具有特殊組織病理學特征的病例，建議轉診至GIST診斷和治療方面具有專業(yè)知識和經驗的中心進行評估。

2.GIST危險度分級:腫瘤大小和核分裂象被用來預測GIST的惡性潛能，然而單憑病理特征很難預測GIST的生物學行為，因此，腫瘤部位已納入危險度分層的考量。指南提出絕大多數(shù)胃GIST具有相對惰性的生物學行為，小腸GIST惡性程度整體上高于胃GIST；直腸GIST發(fā)病率高于結腸，結直腸GIST傾向于具有更高侵襲性生物學行為。與既往版本一致，2021版NCCN指南將GIST的危險度分層分別按胃和非胃GIST以表格的方式進行了展示，見表1和表2[5-6]。

表1 胃GIST潛在惡性生物學行為評估

表2 非胃GIST潛在惡性生物學行為評估

三、GIST的基因分型

KIT或PDGFRA突變可導致酪氨酸激酶持續(xù)激活，兩類基因特定區(qū)域的突變與TKI活性密切相關。GIST病人靶向治療前應常規(guī)行KIT和PDGFRA基因突變檢測，以判斷病人靶向治療療效。GIST中KIT基因突變率約占80%，PDGFRA基因突變率占5%～10%，另有10%～15%的GIST缺乏上述基因突變，其中大部分由琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)基因突變或表觀靜默引起[7]。對于 KIT 和PDGFRA基因野生型GIST，需考慮行SDHB免疫組化染色或行二代基因測序(next generation sequencing，NGS)，檢測位點應包括BRAF、K/N-RAS、 NF1、NTRK和FGFR 融合等突變，以尋求潛在靶向治療位點[8]。

約90%的KIT外顯子11突變病人可從伊馬替尼治療中獲益，約50%的KIT外顯子9突變病人可從伊馬替尼治療中獲益，且KIT外顯子9突變晚期病人選擇高劑量(800 mg/d)伊馬替尼治療可增加藥物的有效性。PDGFRA基因突變一般對伊馬替尼治療有反應(D842V突變除外)，D842V突變GIST對阿伐替尼反應佳。KIT或PDGFRA基因突變GIST繼發(fā)性耐藥往往由繼發(fā)性突變導致；伊馬替尼治療失敗或無法耐受病人可選用舒尼替尼，瑞戈非尼適用于伊馬替尼及舒尼替尼治療失敗病人。對伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼及阿伐替尼均耐藥的GIST病人，指南建議參與臨床實驗。

對于缺乏KIT及PDGFRA基因突變GIST病人，少部分對伊馬替尼治療有反應。SDH 突變的 GIST一般發(fā)生于胃，多見于年輕病人，易發(fā)生淋巴結或遠處轉移，生長緩慢，通常對伊馬替尼不敏感，舒尼替尼或瑞戈非尼對其有一定療效。同時，對于攜帶NF1或SDH突變病人應轉診遺傳門診進行胚系檢測。SDH突變的病人有患副神經節(jié)瘤的風險，建議在手術前進行血清/尿液兒茶酚胺檢測。

四、GIST手術原則

原發(fā)(可切除)GIST 的手術原則：完整切除腫瘤并獲得陰性切緣；擴大切除一般不常規(guī)推薦，大多數(shù)情況下節(jié)段性切除或楔形切除即可獲得滿意切緣；一般不考慮行淋巴結清掃，若為SDH缺陷型GIST或術中發(fā)現(xiàn)有腫大淋巴結可行淋巴結清掃；GIST質脆易碎，術中應避免腫瘤破裂；若術后病理切緣陽性，一般不考慮再次手術；原發(fā)GIST手術應盡量保留臟器功能，避免行多臟器聯(lián)合切除，否則應行MDT討論術前治療的可行性。對于適宜部位的GIST，有經驗的醫(yī)師可選擇腹腔鏡手術切除，腹腔鏡手術遵循開放手術的腫瘤學原則，包括保留假包膜完整性及避免腫瘤破裂等，標本應置入標本袋中取出以防止腫瘤種植播散。

五、晚期GIST的系統(tǒng)性藥物治療

當前，GIST一線治療藥物為伊馬替尼和阿伐替尼(包括D842V突變型在內的對伊馬替尼不敏感PDGFRA 18外顯子突變GIST)，二線治療藥物為舒尼替尼，三線治療藥物為瑞戈非尼，四線治療藥物為瑞派替尼[9-12]。此外，新版指南將晚期GIST“特定情況下可能有效藥物”重新定義為“獲批準治療失敗后的其他選擇”，通過引用相應循證醫(yī)學證據(jù)，把阿伐替尼(avapritinib)、卡博替尼(cabozantinib)、達沙替尼(dasatinib)、依維莫司(everolimus)+TKI、拉羅替尼(larotrectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)和索拉非尼(sorafenib)納入四線治療失敗特定GIST突變位點病人的備選藥物列表[13-18]。

新版指南以高效解決臨床問題為切入點，重視臨床可操作性及實踐性，首次確立了阿伐替尼在PDGFRA外顯子18突變型(包括D842V突變)GIST術前治療價值，明確了瑞派替尼四線治療地位。同時，在晚期GIST治療失敗備選藥物中新增卡博替尼和拉羅替尼兩個針對NF1或 NTRK 基因融合突變靶向藥物；此外，全篇多處增加分子檢測相關表述，表明GIST治療日趨精準。相信隨著基因 檢測的普及，臨床診治方案的改善，臨床和基礎研究的開展，GIST的個體化精準化診療將成為主流治療模式。