王億鵬,李新煥,王 琳,劉華一

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;2.山東省青島市中醫(yī)醫(yī)院/山東省青島市海慈醫(yī)院,山東青島 266000;3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,天津 300120)

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)又稱肝小靜脈閉塞病,是由各種原因引起的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞,進(jìn)而引起肝內(nèi)淤血、肝彌漫性纖維化及肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[1-3]。嚴(yán)重者可發(fā)展成肝衰竭及多器官功能衰竭,死亡率較高[4]。國外病例多與造血干細(xì)胞移植使用化療藥物預(yù)處理有關(guān)[5-6],國內(nèi)病例多因口服土三七等含有吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids,PAs)的中草藥所致[1,7]。近年來,因誤服或不正規(guī)使用土三七導(dǎo)致的HSOS患者逐年增多。本文分析青島市中醫(yī)醫(yī)院2016年5月收治的1例因服用土三七引發(fā)HSOS患者的病歷資料,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,男,70歲,2016年5月29日就診。主訴:腹脹、腹大伴納差乏力4d。現(xiàn)病史:4d前無明顯誘因突然出現(xiàn)腹脹、腹大,伴納差、乏力。于萊州當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查肝功能異常;彩超及強(qiáng)化C T檢查提示脂肪肝、脾略大、腹水;病毒性肝炎標(biāo)志物檢查為陰性。入院癥見:腹脹,腹大,倦怠,納呆厭油,無發(fā)熱、嘔吐、惡心,無皮膚瘙癢,尿黃,夜寐差,大便黃色、成形,每日1次。既往史:40d前無明顯誘因反復(fù)低熱,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗生素治療,具體用藥不詳。4d前查即刻血糖10.3mm o l/L,未診治。否認(rèn)其他病史,否認(rèn)外傷、手術(shù)、輸血和藥物過敏史。煙酒史:戒煙20年,飲酒20年,酒精攝入每日約50g,已戒酒半年。中醫(yī)四診:面色晦暗,舌質(zhì)暗紅,苔黃厚膩,脈弦滑。查體:肝掌(＋),鞏膜淡、黃染,右下肺呼吸音減弱,未聞及啰音,腹膨軟,劍突下及右上腹壓痛,肝脾未觸及,肝區(qū)叩痛,腹水征(＋),雙下肢輕度凹陷性水腫。肝功能檢查結(jié)果顯示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(A L T)522U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(A S T)494U/L,總膽汁酸(T P)70.5g/L,白蛋白(A L B)40.8g/L,堿性磷酸酶(A L P)230mm o l/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(G G T)519mm o l/L,總膽紅素(T B I L)41.4μm o l/L,直接膽紅素(D B I L)18.2μm o l/L。2016年5月26日于萊州市當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行上腹部平掃＋強(qiáng)化C T檢查示:脂肪肝,脾略大,門脈高壓,腹水腹膜炎性改變,右側(cè)少量胸腔積液。2016年5月27日于萊州市當(dāng)?shù)蒯t(yī)院入院治療,西醫(yī)診斷:①肝病(酒精性脂肪性肝炎?藥物性肝炎?),脾大,腹水;②膽囊炎。中醫(yī)診斷:鼓脹(濕熱血瘀證)。給予異甘草酸鎂注射液150m g(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H 20051942)、門冬氨酸鳥氨酸注射液10g(武漢啟瑞藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H 20060632)、舒肝寧注射液10m L(貴州瑞和制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z 20025660)靜脈滴注,每日1次;八寶丹膠囊(廈門中藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字Z 10940006)口服,每次0.6g,每日3次。中藥湯劑給予茵陳蒿湯加味,處方:茵陳12g,梔子9g,生大黃9g,赤芍9g。每日1劑,水煎取汁200m L,分兩次口服。

2016年5月30日:患者癥狀無明顯變化,下午開始發(fā)熱。查凝血功能:凝血酶原時(shí)間(PT)23.2s,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.69,纖維蛋白原(FIB)3.48g/L。肝功能:AL T1326U/L,AST1092U/L,ALB33g/L,PA 24g/L,GGT529 mmol/l,TBIL60.6μmol/L,DBIL 45.5μmol/L。血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)11.49×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)75.49%。結(jié)合病情考慮肝衰竭合并感染,遂調(diào)整治療方案,異甘草酸鎂加量至200m g/d,注射用還原型谷胱甘肽注射液3g/d(山東綠葉制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H 20030001)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g/d(H o s p i r aS.P.A.,國藥準(zhǔn)字H 20140261)、復(fù)方氨基酸注射液500m L/d(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H 20064829)靜脈滴注,每日1次;注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g(齊魯天和惠世制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H 19990181)靜脈滴注,每日2次。聯(lián)系血漿。肝炎篩查(－)。繼續(xù)查找病因,查巨細(xì)胞病毒。

2016年5月31日:患者倦怠乏力,腹脹甚,納呆,厭油,夜眠差,煩躁,大便黃色,質(zhì)稀。查體:撲翼樣震顫(－)。追問病史,患者述入院前2個(gè)月每日煎服三七15g左右,經(jīng)圖片辨認(rèn)為土三七。遂考慮土三七可能導(dǎo)致HSOS。治療時(shí)加用新鮮血漿200m L;前列地爾注射液10g/d(北京泰德制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H 10980023)、肝水解肽注射液100m g/d(長春普華制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H 20054108)靜脈滴注,每日1次;熊去氧膽酸膠囊500m g(L o s a nP h a r m aG m b H,國藥準(zhǔn)字H 20150365),每日2次口服。監(jiān)測(cè)各項(xiàng)肝功能指標(biāo),發(fā)現(xiàn)膽紅素水平繼續(xù)上升,血脂水平較低,P T無改善,血氨升高。自身免疫性肝病指標(biāo)、巨細(xì)胞病毒均為陰性。加用人血白蛋白靜脈滴注。

2016年6月9日:開始加用激素,給予醋酸地塞米松靜脈滴注(成都天臺(tái)山制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H 51020723),每日10m g,治療4d后減為每日5m g。應(yīng)用激素期間,自覺癥狀略有改善,但肝功能損害仍持續(xù)加重。2016年6月6日C T平掃示:不均質(zhì)脂肪肝,建議必要時(shí)增強(qiáng);膽囊區(qū)密度增高;門靜脈密度增高,請(qǐng)結(jié)合臨床;腹盆腔積液。

2016年6月14日:查凝血功能:P T27.1S,I N R 1.95,F I B0.5g/L,血氨、血脂及肝功能檢查結(jié)果見表1、表2。建議外院肝移植治療?；颊呒凹覍僖蚪?jīng)濟(jì)原因選擇出院,隨訪出院后3d于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院死亡。

表1 患者入院期間白細(xì)胞、血氨、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值及血脂指標(biāo)結(jié)果匯總

表2 患者入院期間肝功能指標(biāo)結(jié)果匯總

2 討論

土三七是菊科植物三七草的根莖或全草,又稱菊葉三七,具有活血化瘀、止血消腫的功效,與三七屬于不同種屬的植物,民間常用于骨折及跌打損傷后的治療。費(fèi)菜也叫土三七,但屬景天科植物,與菊三七不屬于同一物種,藥效不完全相同,菊三七有毒,而費(fèi)菜無毒。菊葉三七含有千里光寧堿、千里光菲寧堿、全櫞千里光堿等較強(qiáng)的肝毒性PAs成分[8]。目前吡咯烷生物堿植物所致肝竇阻塞綜合征(P A-HSOS)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,多認(rèn)為PAs肝代謝毒性成分與HSOS密切相關(guān),此外基質(zhì)金屬蛋白酶異常增多、體內(nèi)一氧化氮失衡、凝血通路異常等均可能參與土三七致HSOS的發(fā)生與發(fā)展[9]。

土三七致HSOS的臨床診斷可參考2017年?吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見?,有明確服用土三七史且符合以下3項(xiàng):①臨床表現(xiàn)為腹脹、肝大、肝區(qū)疼痛、腹水等;②TBIL升高或其他肝功能指標(biāo)異常;③肝臟增強(qiáng)C T或MR I檢查可見有典型的“地圖狀”密度不均勻改變[3]。肝穿刺組織活檢為診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)HSOS的治療尚無特效藥物,一般認(rèn)為,應(yīng)當(dāng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷,盡早停用肝毒性藥物,及時(shí)對(duì)癥治療,包括保肝、新鮮血漿改善凝血、抗感染、糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂、維持有效循環(huán)血量、利尿、糾正低蛋白血癥、營養(yǎng)支持、抗凝等[10]。但該病的預(yù)后與服用藥物劑量、時(shí)間長短、個(gè)體敏感性密切相關(guān)。原位肝移植作為最終治療手段,國內(nèi)外均有治療成功的病例報(bào)道[11]。

本例患者缺乏土三七毒性作用的常識(shí),濫用藥物,且未引起重視,發(fā)病多日,在不斷追問下才提供相關(guān)證據(jù),延誤了治療時(shí)機(jī),加之該病進(jìn)展迅速,易重癥化,治療棘手,雖經(jīng)積極治療,但病情仍持續(xù)惡化,最終放棄治療。因此,相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)普及毒性藥物常識(shí),避免群眾出售、購買相關(guān)毒性藥物,提高防范意識(shí),醫(yī)務(wù)人員亦應(yīng)提高警惕,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,盡可能降低該病的發(fā)生率,提高救治成功率。