劉芯言,云 潔,陳 倩,吳 琪,龔桃林,陳藝曦,袁 雷

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué),四川 成都 610072;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610075)

目前全球癌癥發(fā)病率不斷上升,預(yù)計(jì)到2040年,全球癌癥新發(fā)例數(shù)將超過2700萬[1]。隨著各種抗癌新技術(shù)和新藥物的問世,癌癥患者的生存率不斷提高,但在治療過程中,癌癥患者常出現(xiàn)癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)[2]。CRF是指與癌癥或癌癥治療相關(guān)的一種痛苦、持續(xù)、主觀及有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲勞感,妨礙日常功能[3]。在接受治療的癌癥患者中,CRF發(fā)生率為62%～85%[4],與疼痛、抑郁等癥狀相比,疲勞對(duì)功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量的負(fù)面影響更大[5]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CRF的發(fā)病機(jī)制及診斷評(píng)估尚缺乏足夠的認(rèn)識(shí),且無治療CRF的特效藥物[6]。中醫(yī)藥在緩解CRF患者疲勞癥狀,降低放、化療不良反應(yīng),提高機(jī)體抵抗力等方面優(yōu)勢(shì)明顯,相關(guān)研究表明耳穴貼壓在緩解癌癥患者疼痛、失眠、抑郁等方面具有良好療效[7-9]。本研究旨在通過采用Meta分析方法評(píng)價(jià)耳穴貼壓治療CRF的有效性與安全性,為臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:耳穴貼壓治療CRF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),無論是否采用盲法。②研究對(duì)象:診斷為癌癥且經(jīng)歷疲勞的成年患者,患者性別、種族、國(guó)籍、癌癥類型、腫瘤分級(jí)和抗腫瘤治療方法不限。③干預(yù)措施:觀察組采用耳穴貼壓或耳穴貼壓聯(lián)合其他治療方案,對(duì)照組采用常規(guī)療法。④結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為CRF的療效評(píng)估,包括總有效率及癌因性疲乏評(píng)分,次要結(jié)局指標(biāo)為生活質(zhì)量評(píng)分,安全性結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);耳穴貼壓不作為主要干預(yù)措施的文獻(xiàn);無法獲取全文或無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方、CBM、維 普 (VIP)、Web of Science、EMbase、CINAHL、Cochrane Library、Pub Med及 ChiCTR,檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年11月9日。中文檢索詞:耳穴貼壓、耳穴埋豆、耳穴壓豆、耳穴壓籽、耳穴貼敷、耳穴治療、耳穴療法、癌因性疲乏、癌癥相關(guān)性乏力、癌性疲乏、腫瘤相關(guān)性疲勞、虛勞、虛損;英文檢索詞:auricular point embedding bean,auricular plaster therapy,auricular point sticking therapy,auricular acupoint sticking,auricular acupressure,auricular therapy,auricular point therapy,cancer-related fatigue,CRF,asthenia,同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩查及資料提取,并交叉核對(duì),如果存在分歧,通過討論解決或交由第3方協(xié)助判斷。使用Excel 2010進(jìn)行資料提取,提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、研究特征、干預(yù)和對(duì)照措施、研究方法學(xué)及結(jié)局指標(biāo),所有結(jié)局指標(biāo)均選擇治療結(jié)束后的數(shù)據(jù)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚條目進(jìn)行評(píng)定,由2位研究者獨(dú)立完成并核對(duì),如果存在分歧,通過討論解決或交由第3方協(xié)助判斷。其中“選擇性報(bào)告”的判斷標(biāo)準(zhǔn)為納入文獻(xiàn)結(jié)果報(bào)告指標(biāo)是否與研究方法部分?jǐn)M定的結(jié)局指標(biāo)一致。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示,采用相同測(cè)定方法的連續(xù)型變量用均數(shù)差(MD)表示,反之則用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示。先評(píng)估臨床異質(zhì)性,再根據(jù)Cochrane′sQ檢驗(yàn)、I2分析研究間的異質(zhì)性,若研究間異質(zhì)性低(P＞0.10,I2＜50%),采用固定效應(yīng)模型;若研究間異質(zhì)性高(P＜0.10,I2≥50%),首先進(jìn)行亞組分析或敏感性分析,以此來確定潛在的異質(zhì)性來源,再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并計(jì)算其95%的置信區(qū)間(CI),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;若研究間異質(zhì)性很大(I2≥75%),則進(jìn)行描述性分析。納入研究數(shù)量≥10,使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索,初步得到文獻(xiàn)369篇,其中中文文獻(xiàn)343篇、英文文獻(xiàn)24篇,其他途徑得到文獻(xiàn)2篇。經(jīng)過篩選后,最終納入RCT14篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 文獻(xiàn)完全符合標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量等級(jí)為A;部分滿足標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量等級(jí)為B;完全不滿足,質(zhì)量等級(jí)為C。13篇文獻(xiàn)介紹了隨機(jī)方法,2篇詳細(xì)描述了分配隱藏方法,2篇實(shí)施了單盲,14篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)均完整,未選擇性報(bào)告結(jié)果,尚無其他偏倚來源。最終14篇文獻(xiàn)的質(zhì)量尚可,均為B級(jí)。見表1。

表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 納入研究的特征 14篇納入研究均為2012—2020年發(fā)表的文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)11篇,英文文獻(xiàn)3篇,納入研究的基線一致性較好。見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的特征表

2.4 耳穴貼壓治療方案 耳穴貼壓干預(yù)的理論基礎(chǔ)主要為臟腑理論和經(jīng)絡(luò)理論,文獻(xiàn)[23]則采用反射理論;耳穴貼壓的操作者包括護(hù)士、患者、家屬;大部分研究要求按壓穴位直到患者感到耳部有酸、麻、脹、熱感為宜。見表3。

表3 耳穴貼壓治療方案

2.5 Meta分析結(jié)果

(1)CRF療效評(píng)估 14項(xiàng)研究評(píng)估了CRF的療效,5項(xiàng)研究[15-16,18-20]采用二分類變量,用總有效率表示,依據(jù)量表得分將CRF程度分為無、輕度、中度、重度,總有效率＝(無例數(shù)＋輕度例數(shù))/總例數(shù)×100%,5項(xiàng)研究[15-16,18-20]不存在異質(zhì)性(P＝0.42,I2＝0%),查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)5項(xiàng)研究均使用了簡(jiǎn)易疲乏量表(B F I),固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示,觀察組總有效率高于對(duì)照組[R R＝1.81,95%C I(1.45,2.25)]。見圖2。6項(xiàng)研究[11-14,17,21]存在異質(zhì)性(P＜0.10,I2＝94%),通過敏感性分析將以上研究逐一排除后,仍存在顯著的異質(zhì)性,也無法進(jìn)行亞組分析。6項(xiàng)研究[11-14,17,21]采用連續(xù)性變量,用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示,治療組CRF水平低于對(duì)照組[SMD＝－1.19,95%C I(－1.96,－0.42)]。見圖3。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)6項(xiàng)研究使用的量表均不一致,推測(cè)量表的不同是異質(zhì)性的主要來源。

(2)生活質(zhì)量評(píng)估 6項(xiàng)研究[11,13-14,16,19-20]因異質(zhì)性較大(P＜0.10,I2＝89%),通過敏感性分析將以上研究逐一排除后,仍存在顯著的異質(zhì)性。將3項(xiàng)[13,16,20]使用歐洲癌癥研究與治療組織的生活質(zhì)量量表的研究進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)不存在異質(zhì)性。推測(cè)量表的不同是異質(zhì)性的主要來源,干預(yù)時(shí)間、癌癥類型等也可能導(dǎo)致異質(zhì)性。6項(xiàng)研究[11,13-14,16,19-20]采用不同量表評(píng)價(jià)生活質(zhì)量,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[S MD＝1.40,95%C I(0.79,2.01)]。見圖4。3項(xiàng)研究[13,16,20]采用相同量表評(píng)價(jià)生活質(zhì)量,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝7.31,95%C I(5.19,9.44)]。見圖5。

(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況 4項(xiàng)研究[13,21-23]報(bào)告了耳穴貼壓治療CRF患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,其余10項(xiàng)研究未涉及或未報(bào)道患者出現(xiàn)任何不適癥狀。

3 討論

3.1 耳穴貼壓不良反應(yīng) 雖然耳穴貼壓為非侵入性操作,發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低,但研究人員必須按照CONSORT和STRICTA準(zhǔn)則的要求記錄和報(bào)告不良反應(yīng)[24]?；颊咴诎磯捍碳r(shí)可能會(huì)感到不適,但這種不適會(huì)在停止按壓或耳部適應(yīng)按壓后緩解,也可能在摘除耳貼后消失。

3.2 耳穴貼壓治療方案對(duì)療效的影響 2項(xiàng)研究[13,21]使用了磁珠作為耳穴貼壓的材料。張彥等[13]研究表明,王不留行籽組在軀體疲乏、疲乏總分方面優(yōu)于磁珠組,LIN等[21]也得出同樣的結(jié)論,推測(cè)可能是磁珠的磁場(chǎng)效應(yīng)干擾了耳穴刺激作用,或是研究樣本量較少,使研究結(jié)果產(chǎn)生了偏差。也有研究[25]比較了這兩種材料干預(yù)慢性非癌性疼痛,但得出了相反結(jié)論。目前沒有明確的證據(jù)證明哪種貼壓材料更好。

CRF屬于中醫(yī)“虛證”范疇,與脾、肝、腎三臟關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn),肝、脾、神門、皮質(zhì)下和交感等耳部穴位在CRF的治療中使用頻率最高。有研究指出,耳甲區(qū)是耳內(nèi)唯一存在迷走神經(jīng)分布的區(qū)域,刺激該區(qū)域的穴位(肝、脾、胃)可以降低血漿皮質(zhì)醇含量,進(jìn)一步改善抑郁情緒[26];刺激耳穴上的肝、神門、交感能增加內(nèi)啡肽和降低內(nèi)皮素-1水平,從而減輕癌癥疼痛[27],表明耳穴貼壓療效確切。關(guān)于耳穴按壓的方法,多數(shù)研究采用雙耳交替貼壓,有5項(xiàng)研究[10,13-14,21,23]采用雙耳同時(shí)貼壓刺激穴位。有研究結(jié)果表明,單耳交替貼壓效果優(yōu)于雙耳貼壓[28],可能是交替貼壓可以讓另一側(cè)耳有更長(zhǎng)的時(shí)間來恢復(fù)其對(duì)刺激的靈敏度。因此,建議雙耳交替貼壓。此外,準(zhǔn)確定穴是取得療效的關(guān)鍵,研究者應(yīng)以?耳穴名稱與定位?作為耳穴定位的依據(jù)。

3.3 癌癥的治療方式對(duì)CRF的影響 有研究顯示,放療患者的CRF發(fā)生率高于化療患者[29],提示在干預(yù)過程中,要多關(guān)注放療患者的CRF發(fā)生情況。

3.4 CRF評(píng)估量表的選擇 目前關(guān)于CRF的評(píng)估工具有多種,單維度量表僅能測(cè)量疲乏的嚴(yán)重程度,而多維度量表在評(píng)估范圍方面更有優(yōu)勢(shì),研究人員可有目的選擇,也可以考慮選擇CRF相關(guān)生化指標(biāo)[30]來綜合評(píng)估。

4 結(jié)論

本次Meta分析結(jié)果顯示,耳穴貼壓能緩解癌癥患者的CRF癥狀,改善患者的生活質(zhì)量,包括角色、情感、認(rèn)知和社交功能,但由于報(bào)道不良反應(yīng)的研究納入的樣本量不足,尚不能證明耳穴貼壓的安全性。本研究的不足之處在于納入的3篇文獻(xiàn)[15,19-20]僅提到了“隨機(jī)”字樣,但未寫出具體的隨機(jī)方法;耳穴貼壓很難對(duì)研究對(duì)象實(shí)施盲法,但結(jié)果評(píng)估和數(shù)據(jù)分析的盲法設(shè)計(jì)是可行的,RCT中的不完全盲法可能會(huì)夸大效應(yīng)[31]。由于缺乏高質(zhì)量、大樣本的RCT,目前尚無確切證據(jù)表明耳穴貼壓對(duì)CRF的療效,建議在以后的研究中,開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、報(bào)告規(guī)范、多中心、大樣本的RCT研究,評(píng)價(jià)耳穴貼壓治療CRF的有效性和安全性,以期為中醫(yī)特色技術(shù)的推廣應(yīng)用提供更有力的證據(jù)。