錢彥蕾，袁 帥，李小霞，徐晟偉，王 旭，夏秀榮

2019 冠狀病毒病（COVID-19）由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起。世界衛(wèi)生組織于2020 年1 月底宣布COVID-19 疫情為全球衛(wèi)生緊急事件，并呼吁采取行動阻止該病毒傳播[1]。在COVID-19大流行期間全世界都在抗擊COVID-19，或減少了對結核?。═B）等其他非COVID-19 疾病的關注[2]，并且導致有關TB 治療和規(guī)劃的中斷[3]，這可能會在未來造成該疾病大流行[2]。TB 是一種慢性傳染病，在COVID-19 出現之前，TB 是全球單一傳染病致死的首要原因[4-5]。在過去發(fā)生的嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征大流行期間，曾出現TB 合并感染，且加重了患者病情[6]。COVID-19 與TB 均主要通過呼吸道傳播并導致肺部損傷，且兩者有相同的預后不良危險因素[5]，COVID-19 與TB 合并感染引起了人們的關注。但有關TB 對COVID-19 患者影響的臨床研究證據非常有限。近期有研究數據顯示TB 可能對COVID-19 患者病情及臨床結局產生負面影響[7-8]。然而，當前臨床研究存在顯著局限性，并顯示了一些相互矛盾的結果[9]。本研究旨在通過比較COVID-19 合 并TB（COVID-19+TB）組 與COVID-19 無TB（COVID-19）組患者的臨床特征、實驗室檢查結果及病毒核酸轉陰所需時間，分析TB 是否會加重COVID-19 患者病情、延長患者病毒核酸轉陰時間，為今后研究提供理論依據，優(yōu)化醫(yī)療資源配比。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2020 年10 月—2021 年1 月于青島市第三人民醫(yī)院住院并明確診斷為COVID-19 患者共42 例，其中合并肺結核患者共8 例。

1.1.1 感染診斷依據 肺結核診斷依據：使用痰涂片、痰培養(yǎng)陽性明確診斷[2]。COVID-19 診斷依據：使用實時定量PCR（RT-PCR）技術確定SARS-CoV-2 感染；按照國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第8 版）》明確診斷，并對患者進行病情嚴重程度評估。

1.1.2 SARS-CoV-2 RNA 提取和檢測 SARSCoV-2 RNA 定量反轉錄PCR（qRT-PCR）采用中國食品藥品監(jiān)督管理局批準的SARS-CoV-2 檢測專用試劑盒（BoJie，中國上海）。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設計 回顧性收集本院2020 年10 月—2021 年1 月收治的COVID-19 患者的人口學特征、臨床表現、實驗室檢查數據及核酸轉陰時間。采用病例對照研究，將42 例COVID-19 患者按是否合并TB 分為COVID-19+TB 組和COVID-19 組，比較兩組患者的人口學特征、臨床表現、實驗室檢查結果及核酸轉陰時間。

1.2.2 收集數據 收集患者的性別、年齡、核酸檢測陽性日期、入院日期、臨床表現、基礎疾病、實驗室檢查結果（白細胞計數、淋巴細胞計數、輔助T 細胞、乳酸脫氫酶等）及核酸轉陰時間。發(fā)熱定義為腋窩溫度≥37.3℃。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析，計量資料呈正態(tài)分布用均數±標準差（）表示；非正態(tài)分布以中位數及四分位數[M（P25，P75）]表示；正態(tài)分布計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料兩組間比較采用2個獨立樣本秩和檢驗。分類變量用例（%）表示，組間比較使用Fisher’s 確切檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2020 年10 月12 日—2021 年1 月31 日，共納入COVID-19 病例42 例，其中COVID-19+TB 8例。22 例輸入性病例、20 例本土病例，中位年齡為34 歲，男性占69.0%。COVID-19 組與COVID-19+TB 組患者的年齡和性別差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。TB 在COVID-19 患者中最常見（19.0%，8/42），其次是高血壓和糖尿?。?6.7%和14.3%），兩組患者的高血壓、糖尿病、腦血管病等基礎疾病比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。COVID-19 患者最常見的癥狀是咳嗽（33.3%）和發(fā)熱（28.6%），其次是鼻塞、納差和嗅覺障礙，咳嗽、發(fā)熱癥狀兩組間差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Clinical data of patients compared in terms of complication with tuberculosis

2.2 實驗室檢查結果比較

COVID-19+TB 組患者的淋巴細胞計數和輔助T 細胞數（CD3、CD4）較COVID-19 組少，CD4/CD8 比值也較COVID-19 組低，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者的白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數及血紅蛋白均在正常范圍內，且差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；COVID-19+TB 組患者的C 反應蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）均較COVID-19 組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。比較兩組患者的凝血功能、腎功能、電解質等檢查結果，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者實驗室檢查結果比較Table 2 Results of laboratory tests compared between COVID-19 patients in terms of complication with tuberculosis

2.3 臨床分型和核酸轉陰時間分析

4 例重癥患者中，COVID-19 組1 例（2.9%），COVID-19+TB 組有3 例（37.5%），兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。COVID-19+TB 組患者核酸轉陰的中位時間較COVID-19 組明顯延長（23.5 d 對16.5 d），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床分型和核酸轉陰時間比較Table 3 Clinical type and time to negative nucleic acid test compared between COVID-19 patients in terms of complication with tuberculosis

3 討論

持續(xù)的COVID-19 大流行給全世界TB 的預防和治療帶來了挑戰(zhàn)[10]。TB 與COVID-19 是目前傳染病死亡的兩大主要原因[9]。我國是世界上TB 負擔最重的國家之一[11-12]。研究數據顯示嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒[13-14]、中東呼吸綜合征冠狀病毒[15]是合并結核分枝桿菌感染患者入住ICU 的危險因素。隨著SARS-CoV-2 的出現和廣泛流行，越來越多的研究試圖闡明結核分枝桿菌與SARSCoV-2 之間的相互作用[9]，但數據有限。目前COVID-19 和TB 兩種疾病之間關系仍不是很清楚。為進一步明確COVID-19 和TB 之間相互關系，本研究通過對COVID-19 及其合并TB 患者進行回顧性病例對照研究，分析TB 對COVID-19 病情、核酸轉陰的影響。

研究顯示，COVID-19 患者中結核分枝桿菌感染占36.1%，高于高血壓、糖尿病等慢性非傳染性疾病[16]。本研究結果顯示COVID-19 感染患者合并TB 的占19.0%，高于合并高血壓（16.7%）、糖尿?。?4.3%）。考慮與本研究中COVID-19 患者年齡較輕有關，納入患者的年齡中位數為34 歲。此外，研究顯示，結核分枝桿菌對肺部造成的損害增加了TB 患者局部免疫反應，使人體對通過空氣傳播的病原體易感，從而導致TB 患者易感染SARS-CoV-2[17]?？人院桶l(fā)熱是本研究人群常見的臨床表現，這一結果與Zhou 等[18]研究結果相一致。兩組間患者的發(fā)熱和咳嗽臨床表現差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對此推測可能與TB 患者易出現午后低熱，COVID-19 與TB 合并感染加重了患者呼吸道反應有關[10]。在我們的研究中男性占69.0%，與Zhou 等[18]報道的結果相似。

對比COVID-19 組與COVID-19+TB 組患者實驗室檢查結果發(fā)現，兩組患者入院時的白細胞、中性粒細胞、血小板及血紅蛋白等均在正常范圍內，且差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。患者淋巴細胞計數雖然也在正常范圍內，但COVID-19+TB組患者的淋巴細胞計數明顯較COVID-19 組少[（1.12±0.34）×109/L 對（1.96±0.70）×109/L]，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。此外，COVID-19+TB組患者的輔助T 細胞數、CD4/CD8 比值均較COVID-19 組低[（541.00±194.35）/μL 對（813.18±353.72）/μL、1.10 對1.46]，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。機體免疫應答以CD4 T淋巴細胞和特異性吞噬細胞為主，對SARS-CoV-2的防御同樣依賴于特化的淋巴細胞[19-20]。TB 與COVID-19 合并感染會延遲或損害人體對SARSCoV-2 免疫應答，隨著時間的推移，連續(xù)的炎癥刺激導致T 細胞普遍衰竭[21-22]，這些免疫應答機制似乎是COVID-19+TB 患者的淋巴細胞計數、輔助T 細胞數及CD4/CD8 較低的原因。目前關于COVID-19 +TB 聯合感染的免疫病理方面的研究數據有限，還需進一步研究明確兩者之間相互作用的本質。兩組患者的其他實驗室檢測結果（白蛋白、凝血功能、腎功能、乳酸脫氫酶、電解質）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

考慮到影響COVID-19 患者病情和預后的潛在混雜因素，如年齡、性別及基礎疾病（高血壓、糖尿?。┑萚18，23]，本研究將上述混雜因素進行了分析，結果顯示COVID-19 與COVID-19+TB 兩組在年齡、性別、高血壓、糖尿病等基礎疾病間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在排除這些相關因素后，分析TB 對COVID-19 患者病情影響的研究數據顯示，患者總體病情較輕，以無癥狀感染者居多（52.4%），這一結果與其他研究結果相似[2]。本結果顯示COVID-19+TB 患者的病情較重，兩組患者中重癥患者比率，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），由此推測TB 加重了COVID-19 患者病情。這一結果與Chen 等[16]的一項觀察性病例對照研究結果相一致。在同時感染結核分枝桿菌和SARS-CoV-2 的個體中，結核分枝桿菌對患者肺部的損傷增加了機體對SARS-CoV-2 的敏感性，SARS-CoV-2 在肺部積聚，誘導細胞因子風暴發(fā)生，從而進一步加重肺部損傷[10]。這一系列免疫病理損傷機制可能與COVID-19 合并TB 患者病情較重相關。

一項有關COVID-19 患者臨床進展的研究結果顯示，249 例COVID-19 患者核酸轉陰中位時間為11（10，12）d[24]。本研究患者核酸轉陰的中位時間為14.0（14.0，16.5）d。有研究顯示，TB 延長了COVID-19 患者的康復時間[10]。本研究顯示COVID-19 合并TB 患者的核酸轉陰時間較無TB患者明顯延長（23.5 d 對16.5 d），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。雖然本研究病例數較少不足以得出可靠的結論，但在存在結核分枝桿菌合并感染的情況下，COVID-19 患者核酸轉陰所需時間似乎更長。

本研究存在一些局限性。第一，樣本量少，導致研究結果的檢驗效能低，今后還需進行更大樣本規(guī)模的研究。第二，我們沒有對SARS-CoV-2的病毒載量進行定量分析；上呼吸道標本PCR 結果有存在假陰性的報道；因此，對患者病毒載量的動態(tài)變化研究是必要的。

綜上所述，TB 加重了COVID-19 患者病情，延長了病毒核酸轉陰時間。因此，在COVID-19大流行時期應加強對COVID-19 患者結核分枝桿菌感染的篩查，加強對結核病患者的管理和治療。