張晨曦,劉 娟，任金娜,薛志勇

(武漢紡織大學 化學與化工學院,湖北 武漢 430073)

雜環(huán)化合物是最大的一類有機化合物,也是現(xiàn)代醫(yī)藥分子的重要組成部分。在合成新物質(zhì)的過程中,雜環(huán)結(jié)構(gòu)不僅影響藥物分子與受體的結(jié)合,還會降低了藥物分子的親油性,進而提高藥物溶解度[1]。含氧及含氮雜環(huán)化合物是雜環(huán)化合物中的重要分支,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、材料、農(nóng)業(yè)和化工等領(lǐng)域。其中具有手性的含氮五元雜環(huán)化合物,如吡咯、吡咯啉等結(jié)構(gòu),具有重要的生理活性,一直都是有機合成化學家們的研究熱點[2-7]。根據(jù)統(tǒng)計,全美處方量排行TOP-200的上市藥物中,含氮以及含氧雜環(huán)化合物一共有106種,占總數(shù)的53%。因此開發(fā)一種高效合成含氮含氧雜環(huán)化合物的方法顯得尤為重要。目前構(gòu)建雜環(huán)分子的方法有自由基加成、過渡金屬催化[8-14]、縮合、環(huán)加成[15]、光化學等反應(yīng)。因此,開發(fā)綠色高效的合成方法來構(gòu)建雜環(huán)化合物及其衍生物是有機化學研究關(guān)注的重要方向[16]。

本課題組運用環(huán)加成的方法,即通過N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺(偶極子),與活化的缺電子烯鍵(即親偶極體)進行[3+2]環(huán)加成反應(yīng),快速高效地構(gòu)建含氮五元雜環(huán)化合物。

本文設(shè)計了一種以五元氮雜環(huán)為中心,通過一系列反應(yīng)在3,4-位關(guān)環(huán)制備四氫呋喃并吡咯的方法,合成了一種新型的含氮含氧的手性雜環(huán)化合物,并對反應(yīng)條件進行詳細的優(yōu)化,找到了最優(yōu)的合成工藝。該方法簡潔、高效,可以為合成氮氧雜環(huán)分子提供一種新思路。具體方法如下：以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和馬來酸二甲酯為原料通過環(huán)加成、氫化鋁鋰還原、TsOH催化脫水環(huán)化、過渡金屬催化氫化脫保護基等4步反應(yīng)合成一種含氮含氧雜環(huán)、結(jié)構(gòu)新穎的具有潛在生理活性的醫(yī)藥中間體(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker ADV ANCE Ⅲ 300 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標)；XE-VOG2-XS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)化合物1的合成

將6 g(0.025 mol)N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和3.3 g(0.023 mol)馬來酸二甲酯加入100 mL圓底燒瓶中,再加入15 mL二氯甲烷溶解；冰浴冷卻下,向燒瓶中滴加0.26 g(2.3 mmol)三氟乙酸,滴畢,0.5 h后撤去冰浴,攪拌下反應(yīng)20 h。最后加入碳酸氫鈉溶液,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有機相,用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/石油醚=1/2,V/V)純化得化合物1,黃色油狀液體,6.05 g,產(chǎn)率95%；1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:7.23～7.25(m,4H),7.21～7.18(m,1H),5.23(s,2H),3.60(s,6H),3.23～3.24(m,2H),3.11～3.07(m,2H),2.69～2.65(m,2H)；13C NMR(CDCl3,75 MHz)δ:172.99,138.44,128.74,128.37,127.20,77.035,77.04,76.72,59.89,56.05,53.44,51.91,45.24;MS(ESI)m/z:278{[M+H]+}。

(2)化合物2的合成

冰浴條件下,氮氣保護,在100 mL圓底燒瓶中加入10 mL無水四氫呋喃和1.5 g(39.45 mmol)氫化鋁鋰,將3.6 g(13.15 mmol)化合物1溶于10 mL無水四氫呋喃中,逐滴加入燒瓶中,反應(yīng)0.5 h。反應(yīng)結(jié)束后,緩慢向體系中加水,淬滅過量的氫化鋁鋰,再加2 mL 15%的氫氧化鈉水溶液攪拌,抽濾,將濾液用無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/石油醚=1/1,V/V)純化得化合物2,白色固體,2.82 g,產(chǎn)率97%；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.36～7.26(m,5H),4.24(s,2H),3.78～3.71(m,4H),3.63(s,2H),2.72～2.68(m,2H),2.61～2.53(m,4H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:138.04,128.76,128.47,127.32,77.38,77.06,76.74,62.49,60.19,56.75,41.24;MS(ESI)m/z:222{[M+H]+}。

(3)化合物3的合成

取1.92 g(8.7 mmol)化合物2、1.98 g(10.44 mmol)TsOH·H2O和20 mL甲苯于100 mL圓底燒瓶中,在分水器中加入甲苯至分水口高度,120 ℃加熱回流20 h。冷卻至室溫，分液得黃色有機相,加入飽和碳酸鈉溶液中和,乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,無水Na2SO4干燥,蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)純化得化合物3,無色油狀液體,1.71 g,產(chǎn)率97%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.27～7.22(m,4H),7.20～7.17(m,H),5.23(s,2H),3.72～3.68(m,2H),3.55～3.50(m,3H),2.75～2.67(m,3H),2.28～2.25(m,2H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:128.79,128.30,127.11,77.35,77.03,76.71,73.51,59.48,59.20,53.44,43.71;MS (ESI)m/z:204{[M+H]+}。

(4)4的合成

取1.0 g(4.9 mmol)化合物3加入反應(yīng)釜中,加入5 mL甲醇,用20%氫氧化鈀碳100 mg作催化劑,加0.50 MPa氫氣,加熱至50 ℃,反應(yīng)24 h。過濾,濾液旋干,殘余物真空干燥得4,無色油狀液體0.548 g,產(chǎn)率99%；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.79～3.75(m,2H),3.53～3.50(m,2H),2.98～2.93(m,2H),2.75～2.69(m,4H),2.01(s,H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:77.41,77.09,76.74,74.44,53.80,45.47;MS(ESI)m/z:114{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

以廉價易得的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和馬來酸二甲酯為起始原料,合成了一種含氮含氧雜環(huán)的結(jié)構(gòu)的順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯,并對合成工藝進行優(yōu)化,研究了投料比、溫度、催化劑等對反應(yīng)收率的影響。

2.1 投料比和催化劑用量對環(huán)加成反應(yīng)的影響

表1為N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺與馬來酸二甲酯的物料比,以及反應(yīng)的催化劑用量對環(huán)加成反應(yīng)的影響。No.1～No.4為投料比對環(huán)加成反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，隨著N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺的量增加,環(huán)加成反應(yīng)的產(chǎn)率也增加,當N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺與馬來酸二甲酯投料比>1.1/1時,則產(chǎn)率基本不變。No.5～No.7是催化劑用量對環(huán)加成反應(yīng)的影響,結(jié)果表明,該反應(yīng)沒有催化劑三氟乙酸時,反應(yīng)不發(fā)生,其原因在于N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺只有在三氟乙酸催化下才能很好地形成1,3偶極子，與活化烯烴發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。當催化劑用量為10 mol/mol時,產(chǎn)率高達95%。因此，N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺與馬來酸二甲酯的最佳投料比為1.1/1,催化劑的最佳用量為10 mol/mol。

表1 投料比和催化劑用量對環(huán)加成反應(yīng)的影響Table 1 Effects of feed ratio and catalyst amount on cycloaddition reaction

2.2 氫化鋁鋰的用量對還原反應(yīng)的影響

表2為化合物1和氫化鋁鋰的物料比對環(huán)加成反應(yīng)的影響,由表2可知,No.1～No.3,當氫化鋁鋰的用量<3/1時,還原產(chǎn)物的產(chǎn)率較低,是因為化合物1有兩個酯基需要還原,當氫化鋁鋰的用量不足時,得到較多的還原不完全的中間體。所以氫化鋁鋰的最佳用量比例為3/1,還原產(chǎn)物2的產(chǎn)率高達97%。

表2 氫化鋁鋰的用量對還原反應(yīng)的影響Table 2 Effect of the amount of lithium aluminum hydride on the reduction reaction

2.3 催化劑用量和溫度對脫水反應(yīng)的影響

表3為催化劑對甲苯磺酸用量和反應(yīng)溫度對脫水反應(yīng)的影響。由表3的No.1～No.5可知,隨著催化劑用量的增加,脫水反應(yīng)的產(chǎn)率明顯升高,當用量為120 mol/mol時,收率高達97%。

表3 催化劑用量和溫度對脫水反應(yīng)的影響Table 3 Effects of catalyst amount and temperature on dehydration reaction

對反應(yīng)溫度的優(yōu)化發(fā)現(xiàn),當反應(yīng)溫度為120 ℃時,收率最高,因為該脫水反應(yīng)是可逆反應(yīng),為了讓平衡右移,需要將反應(yīng)生成的水從反應(yīng)體系中除去,溫度過低使水除去的不完全,影響反應(yīng)的產(chǎn)率。所以該脫水反應(yīng)最佳催化劑用量為120 mol/mol,反應(yīng)溫度為120 ℃。

2.4 催化劑對氫化脫芐基反應(yīng)的影響

由表4可知,化合物3在氫化脫保護基生成產(chǎn)物順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯時,當使用10 mol/mol的鈀/碳為催化劑時,脫保護基產(chǎn)物的產(chǎn)率并不高,只有60%；當用20%的氫氧化鈀/碳為催化劑時,產(chǎn)率明顯提高。通過研究發(fā)現(xiàn),當20%的氫氧化鈀/碳用量>10 mol/mol時,氫化脫保護基的產(chǎn)率最大,由于鈀催化劑價格昂貴,選擇20%的氫氧化鈀/碳用量為10 mol/mol為最佳用量。

表4 催化劑對氫化脫芐基反應(yīng)的影響Table 4 Effect of catalyst on hydrodebenzylation

以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺和馬來酸二甲酯為原料，經(jīng)4步反應(yīng)合成了醫(yī)藥中間體順式六氫-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯,并優(yōu)化了各步反應(yīng)的工藝路線,為合成具有潛在生理活性的含氮含氧雜環(huán)化合物提供了一種新方法。