張家燕,黃 敏,張曉梅

(1.中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610064;2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

異噁唑啉酮是重要的雜環(huán)化合物之一,其結(jié)構(gòu)骨架廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和藥物活性分子中[1～5]。如Chart 1所示,化合物A是一類非常重要的糖苷結(jié)構(gòu),是很多豆科植物以及某些昆蟲(chóng)的代謝物[2];化合物B具有抗菌、抗癌活性[3];化合物C是一種雄激素拮抗劑[4];化合物D是一種蛋白酪氨酸磷酸酶1b抑制劑,同時(shí)還具有降血糖、治療肥胖的作用[5]。

異噁唑啉酮結(jié)構(gòu)有如下特點(diǎn)：羰基α-位具有酸性,其pKa值通常為4～6[6];存在烯醇與烯胺兩種互變異構(gòu),因此參與反應(yīng)時(shí)親核位點(diǎn)N、O、C往往存在競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng),通常是N與C位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng);結(jié)構(gòu)中N—O鍵較弱;結(jié)構(gòu)中可以釋放CO2。由于它的這些特點(diǎn),現(xiàn)已有很多異噁唑啉酮的相關(guān)報(bào)道,例如不對(duì)稱烷基化[7]、氟化反應(yīng)[8],利用其合成吡啶、哌啶等各種雜環(huán)化合物[9-19]。但是,異噁唑啉酮作為重要的合成中間體,其不對(duì)稱芳基化反應(yīng)研究較少,因此異噁唑啉酮的不對(duì)稱芳基化具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

對(duì)苯醌單亞胺是一類重要的親電試劑,與親核試劑反生加成反應(yīng)，隨即芳構(gòu)化可構(gòu)建軸手性化合物和雜環(huán)化合物[20-25]。基于此,在手性磷酸的作用下,本文研究了異噁唑啉酮和對(duì)苯醌單亞胺的不對(duì)稱芳基化反應(yīng),考察了催化劑、溶劑、溫度及催化劑用量對(duì)該反應(yīng)的影響,以最高99%的收率和98%的對(duì)映選擇性合成了一系列4-芳基異噁唑啉酮衍生物,并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行一系列表征。

Chart 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Buchi B-545熔點(diǎn)測(cè)定儀;Shimadzu型高效液相色譜儀;Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀;Bruker AVANCE 300/400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Q TOF型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 反應(yīng)條件的篩選

(1)催化劑的篩選

異噁唑啉酮1a和對(duì)苯醌單亞胺2a以投料比1/1.2、濃度0.1 mol·L-1溶于甲苯,于0 ℃對(duì)催化劑進(jìn)行了篩選,如表1所示。使用硫脲和方酰胺催化劑時(shí),產(chǎn)物4aa的收率和對(duì)映選擇性均較差(表1,編號(hào)1～2)。當(dāng)使用手性磷酸催化劑3c～3g時(shí),反應(yīng)收率和對(duì)映選擇性均有很大幅度的提升,其中催化劑3e催化反應(yīng)時(shí),能以99%的收率和97%的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(表1,編號(hào)3～7)。確定催化劑3e為最優(yōu)催化劑,對(duì)其它反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

表1 催化劑的篩選Table 1 Screening of catalysts

表2 其它反應(yīng)條件的篩選Table 2 Screening of other parameters

(2)其它條件的篩選

將催化劑的用量減少至5 mol/mol,能以94%的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(表2,編號(hào)1)。于是,以5 mol/mol的催化劑用量,對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了優(yōu)化。甲苯、二甲苯、均三甲苯均能得到較好的反應(yīng)結(jié)果,其中二甲苯能以99%的收率和96%的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物4aa(表2,編號(hào)1～3)。醚類溶劑和乙腈作溶劑時(shí),對(duì)映選擇性較差(表2,編號(hào)4～7)。鹵代烴類作溶劑時(shí),反應(yīng)效果也有所降低(表2,編號(hào)8)。因此,確定二甲苯為最優(yōu)溶劑。降低溫度至-10和-20 ℃,與0 ℃的反應(yīng)效果相當(dāng)(表2,編號(hào)9～10);最終,確定0 ℃為最優(yōu)溫度。

1.3 化合物4的合成

于干燥的試管中依次加入異噁唑啉酮1(0.1 mmol,1.0 eq.)、對(duì)苯醌單亞胺2(1.2 eq.)、催化劑3e(5 mol/mol),溶于1.0 mL 二甲苯于0 ℃下反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng),柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)：5/1～2/1]純化得目標(biāo)化合物4。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物普適性的考察

確定了最優(yōu)反應(yīng)條件,考察了底物的普適性,如Scheme 1所示。首先,改變異噁唑啉酮C4-位取代基,若芐基的苯環(huán)有4-吸電子基和4-給電子基取代時(shí),均能以高的收率(92%～99%)和高的對(duì)映選擇性(90%～98%)得到目標(biāo)產(chǎn)物(4ba～4ea)。當(dāng)芐基的苯環(huán)有3-取代和2-取代時(shí),均發(fā)現(xiàn)吸電子基取代的反應(yīng)效果(98%ee)明顯好于給電子取代基(90%～91%ee)。將芐基的苯環(huán)變成萘環(huán)時(shí),該反應(yīng)也能以99%的收率和91%的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物4ja。當(dāng)芐基變成甲基或丙基取代時(shí),對(duì)映選擇性明顯下降,可能跟C4-位基團(tuán)的位阻效應(yīng)有關(guān)。隨后,改變C5-取代基時(shí),發(fā)現(xiàn)苯環(huán)4-位取代基對(duì)反應(yīng)效果影響較小;而當(dāng)苯環(huán)的2-位和3-位有取代基時(shí),吸電子基和給電子取代均只能以中等水平的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物,原因可能也是2-位取代和3-位取代的位阻效應(yīng)導(dǎo)致。將C5-位為萘基、噻吩基及呋喃基時(shí),該反應(yīng)也能以理想的反應(yīng)效果生成產(chǎn)物。若將C5-位取代基為烷基取代時(shí),反應(yīng)效果明顯下降,可能由于缺少了底物與催化劑間的π-π作用導(dǎo)致。此外,考察了對(duì)苯醌單亞胺對(duì)該反應(yīng)的影響,改變對(duì)苯醌單亞胺的N-保護(hù)基時(shí),發(fā)現(xiàn)反應(yīng)效果都有不同程度的下降。

Scheme 1

Scheme 2

2.2 絕對(duì)構(gòu)型的確定

為了確定產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型,對(duì)產(chǎn)物4da培養(yǎng)了單晶(石油醚/乙酸乙酯,室溫?fù)]發(fā)),并通過(guò)X-單晶衍射實(shí)驗(yàn),確定了其絕對(duì)構(gòu)型為R,如Chart 2所示,其他產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型以此類推。

Chart 2

2.3 化合物4的表征數(shù)據(jù)

在手性磷酸的作用下,實(shí)現(xiàn)了異噁唑啉酮和對(duì)苯醌單亞胺的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。探討了催化劑、溶劑、溫度對(duì)該反應(yīng)的影響,以最高99%的收率和98%的對(duì)映選擇性構(gòu)建了一系列4-芳基異噁唑啉酮。對(duì)產(chǎn)物培養(yǎng)了單晶,確定了絕對(duì)構(gòu)型為R,并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了熔點(diǎn)、旋光、核磁共振、高分辨表征。