霍爾頓?索普

1957年，約翰?肯德魯（John C. Kendrew）和馬克斯?佩魯茨（Max F. Perutz）通過X射線晶體學(xué)方法揭示了第一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——肌紅蛋白的三級結(jié)構(gòu)。之后，他們又確定了血紅蛋白結(jié)構(gòu)。作為一名生物無機(jī)化學(xué)家，我對此深感欣喜——觀察著過去只能想象的東西，必定是一種非凡的體驗(yàn)。

不久后，克里斯蒂安?安芬森（Christian B. An fi nsen Jr.）提出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)穩(wěn)定的。我們似乎可以根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列來預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。這一眾所周知的“蛋白質(zhì)折疊問題”始終困擾著科學(xué)家，直到2021年，AI預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的成果發(fā)表，毫無疑問地成為我們心中的2021年度科學(xué)突破之一。

我成為一名生物化學(xué)家的時(shí)候，科學(xué)界還只能描述卻無法解決蛋白質(zhì)折疊問題，化學(xué)力場和分子動(dòng)力學(xué)建模尚不足以幫助我們解決問題。從頭合成蛋白質(zhì)是令人興奮的工作，但組裝復(fù)雜結(jié)構(gòu)和多蛋白質(zhì)卻顯得遙不可及。2006年，我離開實(shí)驗(yàn)室，轉(zhuǎn)向了行政工作，當(dāng)時(shí)的我認(rèn)為蛋白質(zhì)折疊問題永遠(yuǎn)得不到解決。

此后的15年間發(fā)生了很多事情。在冷凍電子顯微鏡技術(shù)發(fā)展起來后，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的揭示工作越發(fā)高效快速——天價(jià)的冷凍電鏡能在無結(jié)晶樣品的情況下確定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。另一方面，CASP競賽（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的關(guān)鍵評估競賽，被譽(yù)為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的奧林匹克競賽，每兩年舉辦一次）在全球科學(xué)界掀起風(fēng)潮。參賽科學(xué)家借助算法工具來“預(yù)測”已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，結(jié)果的匹配程度可顯示預(yù)測算法的精確性。

Alphabet公司的英國子公司 DeepMind通過CASP競賽展示了人工智能的驚人潛力。他們的AlphaFold算法在2020年秋季的CASP 會(huì)議上給華盛頓大學(xué)研究員白敏京（Minkyung Baek）留下了深刻印象。白敏京和同事設(shè)計(jì)了 RoseTTAFold算法，能以較少的計(jì)算能力預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。DeepMind和白敏京等人的方法分別在《自然》和《科學(xué)》上同時(shí)發(fā)表。AlphaFold和RoseTTAFold都可供研究者免費(fèi)使用（就像蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測數(shù)據(jù)庫一樣），于是科學(xué)家立即開始借助這些算法獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

現(xiàn)在，我們可以得到不符合實(shí)驗(yàn)方法的蛋白質(zhì)樣品的結(jié)構(gòu)，也能在不滿足實(shí)驗(yàn)方法要求的實(shí)驗(yàn)室里獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這是兩個(gè)維度的突破。一方面，它解決了一個(gè)困擾學(xué)界50年的科學(xué)問題，正如費(fèi)馬大定理的證明或引力波的發(fā)現(xiàn)。另一方面，它是一項(xiàng)改變游戲規(guī)則的技術(shù)，就像CRISPR或冷凍電鏡，將大大加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)。無論出于何種理由，AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)這一研究進(jìn)展必成為《科學(xué)》2021年度突破。

科學(xué)在取得突破的同時(shí)，也遭遇 “損害”。神經(jīng)病學(xué)教授喬爾?珀?duì)栺R特（Joel Perlmutter）在一篇社論中討論了美國食品藥品管理局（FDA）對阿爾茨海默病新藥阿杜那單抗的極為糟糕的批準(zhǔn)。珀?duì)栺R特辭職以抗議為FDA提供藥物建議的委員會(huì)。在氣候問題方面的持續(xù)不作為使得 1.5℃目標(biāo)不太可能實(shí)現(xiàn)。一些國家的政府官員以新的方式攻擊科學(xué)家，并利用社交媒體等破壞科學(xué)在很多方面的權(quán)威，例如新冠疫苗問題和氣候問題。

就科學(xué)成就而言，蛋白質(zhì)折疊方面的突破是有史以來最偉大的一項(xiàng)里程碑事件。與此同時(shí)，人們失去對科學(xué)權(quán)威的尊重是令人沮喪的悲劇，而且這種趨勢很難短期被逆轉(zhuǎn)。

2021年是最好的時(shí)代，也是最壞的時(shí)代?？茖W(xué)的“兩極”還將持續(xù)一段時(shí)間。