張生茂 李 娜 包娜日素 蘇 楠 云樂(lè)天 趙智慧

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017；2.呼和浩特市第一醫(yī)院疼痛科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017

骨癌痛（bone cancer pain，BCP）是多數(shù)惡性腫瘤患者晚期的常見(jiàn)癥狀，也是世界上尚未解決的臨床難題[1-2]。BCP 會(huì)促進(jìn)機(jī)體疼痛激素的釋放，破壞機(jī)體正常的免疫功能，影響疾病愈后[3-4]。因此，抑制體內(nèi)疼痛激素的釋放對(duì)抑制BCP 有重要的臨床意義。靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥方式對(duì)長(zhǎng)期癌性疼痛患者的控制效果顯著，而作為新型嗎啡衍生物之一的鹽酸氫嗎啡酮因副作用小，安全性?xún)?yōu)等特點(diǎn)被廣泛用于全身麻醉[5-6]。因此，本研究認(rèn)為經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 安全、有效。但經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 效果及作用機(jī)制幾近空白。所以，本研究以靜脈鎮(zhèn)痛泵分別給予鹽酸氫嗎啡酮、帕米磷酸二鈉對(duì)BCP 患者進(jìn)行治療并比較鎮(zhèn)痛效果，明確鹽酸氫嗎啡酮對(duì)疼痛介質(zhì)、激素釋放的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年3 月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的BCP 患者50 例（男30 例，女20 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：CT/MRI 檢查證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移灶且合并不同程度BCP；視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分[7]≥4 分；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[8]≥40 分。所有患者均處于常規(guī)化療等抗癌治療階段。依據(jù)隨機(jī)信封法將BCP 患者分為觀察組和對(duì)照組，每組25 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 鎮(zhèn)痛方法

按照文獻(xiàn)[9-10]及臨床常規(guī)鎮(zhèn)痛劑量，對(duì)照組以10 mg/h 經(jīng)鎮(zhèn)痛泵靜脈給藥方式泵入帕米磷酸二鈉（江蘇神龍藥業(yè)股份有限公司，注射劑，規(guī)格：5 ml∶15 mg）。觀察組以0.3 mg/h 經(jīng)鎮(zhèn)痛泵靜脈給藥方式泵入鹽酸氫嗎啡酮（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，注射劑，規(guī)格：2 ml∶2 mg）。兩組連續(xù)鎮(zhèn)痛治療3 個(gè)月后評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià) 麻醉科及腫瘤科副主任醫(yī)師各1 名對(duì)兩組鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。①VAS 評(píng)分：采用10 cm 刻度尺，0 cm 為0 分，表示無(wú)痛；10 cm 為10 分，表示疼痛極限。評(píng)分前向患者說(shuō)明評(píng)分方法及意義，囑其在放松狀態(tài)下自行選擇真正代表疼痛的刻度。鎮(zhèn)痛治療前后的VAS 差值＞2 分為顯效；1～2 分為有效，＜1 分為無(wú)效。②KPS 評(píng)分：評(píng)分范圍為0～100 分。治療前后的分值差越大表示療效越好。評(píng)分依據(jù)為：分值差＞20 分表示顯效；10～20 分表示有效；＜10 分表示無(wú)效。

1.3.2 血清標(biāo)志物的測(cè)定 治療前及治療后1、2、3 個(gè)月，抽取兩組空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血5 ml 左右，置于EDTA 抗凝管中，3000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取血清，-80℃冰箱中保存。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定兩組血清疼痛介質(zhì)[前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、一氧化氮（nitric oxide，NO）]及應(yīng)激激素[生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）、皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、泌乳素（prolactin，PRL）]水平。操作步驟嚴(yán)格按照ELISA 試劑盒（凱基生物工程有限公司，KGEHC 135-1）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 相關(guān)性分析 分析兩組鎮(zhèn)痛效果與血清疼痛介質(zhì)及應(yīng)激激素的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；鎮(zhèn)痛效果與血清疼痛介質(zhì)、應(yīng)激激素水平之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)系數(shù)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛效果比較

觀察組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組鎮(zhèn)痛效果比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清疼痛介質(zhì)及應(yīng)激激素水平比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：血清疼痛介質(zhì)與應(yīng)激激素水平在時(shí)間、組間及交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：治療后1 個(gè)月，兩組5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平低于治療前（P ＜0.05）；治療后2、3 個(gè)月，兩組5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平低于治療后1 個(gè)月（P ＜0.05）。組間比較：治療后1、2、3 個(gè)月，觀察組5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清疼痛介質(zhì)及應(yīng)激激素水平比較（μmol/L，）

表3 兩組治療前后血清疼痛介質(zhì)及應(yīng)激激素水平比較（μmol/L，）

注 與本組治療前比較，aP <0.05；與本組治療后1 個(gè)月比較，bP <0.05；與對(duì)照組同期比較，cP <0.05。5-HT：5-羥色胺；NO：一氧化氮；PGE2：前列腺素E2；Cor：皮質(zhì)醇；GH：生長(zhǎng)激素；PRL：泌乳素

2.3 鹽酸氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果與疼痛介質(zhì)、應(yīng)激激素表達(dá)水平的相關(guān)性

VAS 評(píng)分與血清5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.903、-0.675、-0.748、-0.706、-0.901、-0.621，P ＜0.05）；KPS 評(píng)分與血清5-HT、NO、PGE2、Cor、GH、PRL 水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.801、-0.696、-0.738、-0.629、-0.752、-0.763，P ＜0.05）。

3 討論

伴隨靶向藥物的出現(xiàn)，惡性腫瘤患者生存時(shí)間雖然延長(zhǎng)，BCP 卻成為晚期癌癥患者長(zhǎng)期最大的痛苦[11-13]。靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥方式因其具有控制給藥速度、維持機(jī)體血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于BCP 的治療[14-16]。BCP治療以二磷酸鹽類(lèi)藥物為主，隨著腫瘤細(xì)胞不斷地釋放疼痛介質(zhì)，該類(lèi)藥物已不能滿(mǎn)足臨床需求，于是阿片類(lèi)藥物成了治療BCP 的最后防線[17-19]。但阿片類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致成癮性、藥物依賴(lài)性。因此，如何避免阿片類(lèi)藥物不良事件的發(fā)生成了亟待解決的臨床問(wèn)題。

嗎啡半合成衍生物鹽酸氫嗎啡酮具有起效快、生物利用率高等特點(diǎn)，且在癌痛管理中所需劑量小，極少出現(xiàn)成癮性、依賴(lài)性等副作用，臨床效果顯著[20-22]。所以本研究認(rèn)為以靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥鹽酸氫嗎啡酮對(duì)BCP 的治療具有臨床應(yīng)用前景。在本研究中以靜脈鎮(zhèn)痛泵給藥方式比較二磷酸鹽類(lèi)藥物、鹽酸氫嗎啡酮治療效果，結(jié)果顯示兩種藥物均能有效鎮(zhèn)痛，但以鹽酸氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果更顯著。

BCP 疼痛時(shí)機(jī)體釋放的PGE2、5-HT、NO 等疼痛介質(zhì)及GH、Cor、PRL 等疼痛應(yīng)激激素是機(jī)體產(chǎn)生疼痛的重要原因[23-25]。本研究結(jié)果顯示，兩種鎮(zhèn)痛藥物治療BCP 后，上述疼痛介質(zhì)、激素水平均下降，但鹽酸氫嗎啡酮治療后疼痛介質(zhì)、激素水平下降更顯著，這也間接反映上述疼痛介質(zhì)、激素可以用于評(píng)價(jià)鹽酸氫嗎啡酮對(duì)BCP 的治療效果。最后本研究分析了上述疼痛介質(zhì)、疼痛激素與鹽酸氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果的相關(guān)性，結(jié)果顯示治療效果滿(mǎn)意的患者中VAS、KPS 評(píng)分改善也是最佳的。提示疼痛介質(zhì)（PGE2、5-HT、NO）與疼痛激素（GH、Cor、PRL）可用于評(píng)估鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 的血清標(biāo)志物。

綜上所述，靜脈鎮(zhèn)痛泵給予鹽酸氫嗎啡酮治療BCP 患者的臨床效果肯定，疼痛介質(zhì)及激素的表達(dá)水平可用于反映其鎮(zhèn)痛效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。