張 帆 糜自豪 孫勇虎

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

1 臨床資料

患者，男，35歲。因毛發(fā)片狀脫失5天就診?；颊?天前頭皮出現(xiàn)斑狀毛發(fā)脫失。自訴發(fā)病前工作壓力較大、睡眠質(zhì)量差。個(gè)人史：從事科研類(lèi)工作。家族中無(wú)類(lèi)似病史。皮膚科檢查：頭部一直徑2 cm的圓形毛發(fā)脫失斑，局部皮膚光滑發(fā)亮，無(wú)炎癥浸潤(rùn)現(xiàn)象(圖1)。皮膚鏡檢查：鏡下可見(jiàn)斷發(fā)、黑點(diǎn)征(圖2)。治療：外用磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑(克立硼羅軟膏)，每日2次(患者拒絕使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，經(jīng)與患者充分溝通并簽署知情同意后應(yīng)用克立硼羅軟膏)。治療1個(gè)月后，患者出現(xiàn)約40%新生發(fā)，色澤黑，鏡下可見(jiàn)短毳毛，拉發(fā)實(shí)驗(yàn)陰性。2個(gè)月后患處痊愈，斑禿區(qū)毛發(fā)完全再生，分布密度、粗細(xì)及色澤與周?chē)Ｃl(fā)相似。

圖1 1a：治療前可見(jiàn)患者頭部一橢圓形毛發(fā)脫失斑片，表面皮膚光滑，無(wú)炎性浸潤(rùn)；1b：治療1個(gè)月后部分毛發(fā)再生；1c：治療2個(gè)月后毛發(fā)完全再生

圖2 2a：治療前鏡下見(jiàn)黑點(diǎn)征、斷發(fā)及多發(fā)點(diǎn)狀凹陷(點(diǎn)陣激光治療后)；2b：治療1個(gè)月后鏡下見(jiàn)少量直立新生發(fā)，可見(jiàn)線(xiàn)狀分支狀血管結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)明顯黑點(diǎn)征；2c:治療2個(gè)月后鏡下見(jiàn)多發(fā)直立新生發(fā)，頭皮見(jiàn)大量線(xiàn)狀分支狀血管結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)空毛囊

2 討論

斑禿(alopecia areata，AA)是較為常見(jiàn)的非瘢痕性脫發(fā)，全球患病率為1/1000。斑禿嚴(yán)重程度不一，常表現(xiàn)為圓形或卵圓形非瘢痕性毛發(fā)脫失斑，嚴(yán)重者可出現(xiàn)全禿或普禿。斑禿除累及毛囊外，還可影響指甲，可造成甲脆裂、點(diǎn)狀凹陷、甲粗糙等，約發(fā)生在10%～20%的患者中[1]。

斑禿發(fā)病機(jī)制包括遺傳易感因素、免疫因素、環(huán)境因素。斑禿更容易發(fā)生在有家族史的患者中。我國(guó)學(xué)者對(duì)1032例斑禿患者研究發(fā)現(xiàn)，斑禿具有明顯的遺傳傾向[2]。小鼠模型同樣顯示出斑禿是一種復(fù)雜的多基因疾病。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了許多控制免疫表型的單核苷酸多態(tài)性。包括編碼調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化和增殖，控制白細(xì)胞介素的表達(dá)及抗原提呈的基因。HLA基因已經(jīng)被確定為決定該疾病表型的主要基因。除此之外，位于6號(hào)染色體上負(fù)責(zé)編碼自然殺傷細(xì)胞受體D及其配體NKG2DL3和維甲酸早期轉(zhuǎn)錄1L蛋白的基因，已被發(fā)現(xiàn)僅與斑禿有關(guān)，與其它自身免疫性疾病無(wú)關(guān)，表明該基因在本病中起著至關(guān)重要的作用[3]。

T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)也已被證明在斑禿中發(fā)生。在受脫發(fā)影響的人類(lèi)和小鼠的皮膚生長(zhǎng)期，CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞及IFN-γ和IL-15等細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)一起位于毛囊中。在慢性斑禿小鼠模型中，去除CD4+和CD8+細(xì)胞的單克隆抗體可以促進(jìn)毛發(fā)再生。此外，斑禿患者體內(nèi)存在抗毛囊IgG抗體，減少抗體后頭發(fā)再生[4]。以上都導(dǎo)致了毛囊的免疫豁免機(jī)制被破壞，隨后毛囊在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子釋放及細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用下被破環(huán)，最后導(dǎo)致毛發(fā)脫落。在8%～27%的斑禿患者中可合并甲狀腺炎。斑禿患者中白癜風(fēng)的發(fā)病率在4%～7%之間[5]。而在對(duì)患者隨訪(fǎng)過(guò)程中，斑禿痊愈后患者由于不明原因發(fā)熱被診斷出甲狀腺炎。這也從另一方面說(shuō)明，自身免疫改變是斑禿發(fā)病的一個(gè)重要原因。

心理應(yīng)激也被認(rèn)為與斑禿的發(fā)生有關(guān)。從生物學(xué)的角度來(lái)看，免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、B細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以與膽堿能系統(tǒng)相互作用。在急性應(yīng)激狀態(tài)下，乙酰膽堿等激素的上調(diào)可導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)以及腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和白介素-6的分泌上調(diào)[6]。環(huán)境因素例如病原體感染、幽門(mén)螺旋桿菌等微生物的感染、其他慢性炎癥等均可能通過(guò)不同機(jī)制導(dǎo)致斑禿。綜上來(lái)看，斑禿的發(fā)病是一個(gè)多因素綜合致病的一種復(fù)雜自身免疫性疾病。

發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及慢性復(fù)發(fā)性導(dǎo)致斑禿的治療并不樂(lè)觀(guān)。目前已發(fā)展了多種治療手段。2018年澳大利亞發(fā)表的治療指南指出，持續(xù)6個(gè)月以上的孤立性穩(wěn)定斑禿、活動(dòng)性斑禿及多發(fā)斑禿都是治療適應(yīng)癥。一般將兒童局部使用高效糖皮質(zhì)激素，成人每4～6周皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素作為一線(xiàn)治療。對(duì)以上治療無(wú)效的患者應(yīng)考慮進(jìn)行局部免疫治療、米諾地爾或全身治療。局部免疫治療的藥物包括二苯基環(huán)丙烯、二硝基氯苯等。全身治療包括口服糖皮質(zhì)激素，80%的患者可以取得臨床反應(yīng)，而至少11%的患者對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素治療仍無(wú)效。50%的患者會(huì)在減藥過(guò)程中或停藥后復(fù)發(fā)。其他免疫抑制類(lèi)藥物可選用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[7]。面對(duì)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)，一些新興藥物或技術(shù)手段也開(kāi)始應(yīng)用。JAK抑制劑是選擇性抑制JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2的新興生物靶向藥，可以阻斷IFN-γ等細(xì)胞因子與其受體的結(jié)合，從而干擾STAT與JAK的信號(hào)傳導(dǎo)及接下來(lái)的基因轉(zhuǎn)錄，最終抑制炎癥的發(fā)生[8]。在經(jīng)過(guò)外用JAK抑制劑涂抹的小鼠模型中，4周的時(shí)間便觀(guān)察到毛發(fā)的再生，并發(fā)現(xiàn)皮損處的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少。JAK抑制劑在人類(lèi)斑禿患者應(yīng)用的研究中，口服劑型效果顯著，但長(zhǎng)期大量使用不可避免出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)。由于人類(lèi)皮膚與小鼠皮膚相比更厚、穿透性更差，外用劑型始終沒(méi)有找到很好的配方比例。這限制了此類(lèi)藥物在斑禿中的應(yīng)用[9]。除此之外，脈沖激光、光療等物理療法也在一些斑禿患者中取得療效[10，11]。但此類(lèi)多作為糖皮質(zhì)激素治療的輔助用藥，治療費(fèi)用及要求患者定期治療等問(wèn)題限制了其廣泛應(yīng)用。

磷酸二酯酶-4(PDE-4)主要分布于免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞，是一種調(diào)節(jié)炎癥和上皮完整性的細(xì)胞內(nèi)非受體酶。其通過(guò)對(duì)cAMP的降解作用增加了致炎細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2產(chǎn)生，導(dǎo)致T細(xì)胞活性失調(diào)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞減少而輔助T細(xì)胞(Th2)增加。體外研究表明，PDE-4抑制劑可以減少I(mǎi)FN-γ、TNF-α和IL-2的分泌[12]。2014年開(kāi)展的一項(xiàng)體內(nèi)研究，在成功開(kāi)發(fā)的兩組斑禿小鼠模型中，提前注射PDE-4抑制劑的實(shí)驗(yàn)組中僅15%出現(xiàn)脫發(fā)，而未作處理的對(duì)照組86%出現(xiàn)脫發(fā)。這從一定程度上證明了PDE-4抑制劑可以對(duì)抗炎癥因子從而有效改善斑禿[13]。印度學(xué)者[14]一項(xiàng)關(guān)于阿普斯特(口服PDE-4抑制劑)治療15例斑禿患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，阿普斯特治療有效率達(dá)到100%，但高達(dá)73.3%的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。為了避免毒副作用，外用PDE-4抑制劑開(kāi)始被研制使用。新型制劑克立硼羅是一種以硼為基礎(chǔ)的苯并硼唑(benzoxaborole)PDE-4抑制劑，已被嘗試用于特應(yīng)性皮炎、銀屑病、白癜風(fēng)、脂溢性皮炎、炎性線(xiàn)狀表皮痣等皮膚病并取得了令人滿(mǎn)意的臨床效果。我們推測(cè)外用PDE-4抑制劑可以直接作用于應(yīng)用區(qū)域，局部起到抑制炎癥產(chǎn)生的作用，在避免胃腸道反應(yīng)的情況下達(dá)到與口服相同的效果。

斑禿雖有較為特征性的臨床表現(xiàn)，但尚不明確的發(fā)病機(jī)制給治療帶來(lái)一定困難。對(duì)于輕度亞型多以糖皮質(zhì)激素軟膏為一線(xiàn)治療，難治型及中重度患者可以多種方案聯(lián)合治療。在我們的患者外用PDE-4抑制劑治療的1個(gè)月后，可見(jiàn)明顯新生毛發(fā)，2個(gè)月后痊愈，尚無(wú)復(fù)發(fā)，顯示出PDE-4治療斑禿快速、有效的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外關(guān)于外用PDE-4抑制劑治療斑禿缺少相關(guān)報(bào)道，目前國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于外用克立硼羅治療斑禿的2期研究正在開(kāi)展(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)編碼NCT04299503)。尚需更充分臨床證據(jù)檢驗(yàn)PDE-4抑制劑的安全性及有效性。