章練鋒 陳德俊

作為心力衰竭中較難治療的一類，頑固性心力衰竭往往接受常規(guī)強(qiáng)心、利尿等綜合干預(yù)后臨床癥狀仍無法得到有效控制，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重影響[1]。典型的患者在休息或非常輕微的活動(dòng)（包括大多數(shù)日常生活行為）時(shí)就有心力衰竭的癥狀，往往需要反復(fù)或長(zhǎng)期住院治療。因此，治療策略與一般心力衰竭不同，其可能由許多因素引起?；颊邞?yīng)全面配合醫(yī)療護(hù)理，特別是嚴(yán)格限制水和鈉的攝入?；疾『笠皶r(shí)到醫(yī)院做進(jìn)一步診斷和治療，不能隨意吃藥。要治愈頑固性心力衰竭，需要一定的觀察期和藥物調(diào)整期，不能操之過急。沙庫巴曲纈沙坦鈉是近年來的一種新型抗心衰藥物，其在臨床應(yīng)用正在普及，但相關(guān)研究尚不多[2]。筆者將其與美托洛爾緩釋片聯(lián)合使用，探討兩藥聯(lián)合使用對(duì)頑固性心力衰竭患者的臨床效果，并分析其可能的起效機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年4月—2020年4月普寧華僑醫(yī)院收治的頑固性心力衰竭患者80例納入本研究，其中男性51例，女性29例，年齡44～70歲，平均（54.5±5.6）歲。竇性心律49例，房顫心律31例。根據(jù)紐約心功能分級(jí)（New York heart association，NYHA）標(biāo)準(zhǔn)[3]，Ⅲ級(jí)者54例，Ⅳ級(jí)者26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合頑固性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。（2）于普寧華僑醫(yī)院接受利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心等對(duì)癥治療2 h以上，仍然未見癥狀緩解的頑固性患者。（3）患者及其家屬已在知情同意書中簽字確認(rèn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性心臟病變。（2）入組后72 h死亡者。（3）有相關(guān)藥物使用禁忌證者。（4）妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，給每例患者進(jìn)行隨機(jī)編號(hào)，并使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分別納入對(duì)照組（40例）與觀察組（40例）。觀察組男性26例，女性14例，年齡44～70歲，平均（53.8±6.4）歲；對(duì)照組中男性25例，女性15例，年齡45～70歲，平均（55.2±5.4）歲。兩組患者的年齡、性別等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

將所有患者均根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行利尿類、硝酸酯類和強(qiáng)心類常規(guī)藥物綜合治療干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者接受美托洛爾緩釋片（安徽萬森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20096441，規(guī)格：47.5 mg/片）口服干預(yù)，按照使用說明書進(jìn)行，每日2次，溫水送服，起始劑量6.25 mg/次，在靜息心率（heart rate，HR）＞80次/min且無心力衰竭加重的前提下，1周后劑量加倍，以50 mg/d為上限。觀察組患者接受沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾聯(lián)合治療，美托洛爾緩釋片使用方法同對(duì)照組，沙庫巴曲纈沙坦鈉（安徽萬森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20148534，規(guī)格：100 mg/片）溫水送服，每日2次；起始劑量50 mg/次，根據(jù)患者耐受程度，在不出現(xiàn)低血壓、高鉀血癥等副反應(yīng)的前提下，每2周增加1倍劑量，以400 mg/d為上限。兩組患者均持續(xù)給藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[4]，以體液儲(chǔ)留、呼吸困難、乏力等臨床癥狀和體征基本緩解，且心功能糾正至Ⅰ級(jí)為臨床治愈；心功能等級(jí)有改善，但未達(dá)到Ⅰ級(jí)，上述臨床癥狀和體征有所緩解為治療有效；上述癥狀和體征沒有緩解，甚至加重，心功能等級(jí)糾正未達(dá)程度未達(dá)Ⅰ級(jí)為治療無效。總有效率=（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

使用明尼達(dá)心功能不全生活質(zhì)量量表（Minnesota Living with heart failure questionnaire，MLHFQ）對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括情緒、癥狀、體力限制、社會(huì)限制等維度評(píng)價(jià)，滿分105分，分值高低與生活質(zhì)量呈反比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

上述資料利用 PASW 18.0軟件進(jìn)行分析。用 Discovery功能表來檢驗(yàn)資料的正常分布。計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體治療效果比較

接受不同措施干預(yù)后，觀察組患者治療總有效率（92.50%）顯著高于對(duì)照組患者（72.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組總體治療效果比較

2.2 短期預(yù)后情況比較

治療前，兩組患者的MLHFQ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)LHFQ評(píng)分低于治療前（P＜0.05）。治療后兩組間進(jìn)行比較，觀察組MLHFQ評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組MLHFQ評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組MLHFQ評(píng)分比較（分，±s）

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的提高，人類的壽命越來越長(zhǎng)，老年人口越來越多，由冠心病和高血壓引起的心力衰竭患病率越來越高。近十年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）β-受體阻斷劑（β -receptor blocker，BBC）、利尿劑和醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用大大降低了心力衰竭患者的死亡率，但部分患者經(jīng)合理優(yōu)化治療后仍無改善，甚至惡化，這就是難治性心力衰竭。頑固性心衰屬于慢性心力衰竭的終末階段?；颊咄枰磸?fù)住院治療。即使經(jīng)過合理和優(yōu)化的藥物治療和機(jī)械輔助治療，他們的病情仍然沒有改善。預(yù)后非常差，死亡率為40%。因此，頑固性心力衰竭的治療是醫(yī)學(xué)界需要盡快解決的難題之一。頑固性心力衰竭是心臟疾病發(fā)展到末期的結(jié)果[5]。因此，其治療策略與一般心力衰竭不同。它可能由許多因素引起，患者應(yīng)全面配合醫(yī)療護(hù)理，特別是嚴(yán)格限制水和鈉的攝入[6]?；疾『笠皶r(shí)到醫(yī)院做進(jìn)一步診斷和治療。不能隨意吃藥。要治愈頑固性心力衰竭，需要一定的觀察期和藥物調(diào)整期，不能操之過急。對(duì)經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)治療無效者，可考慮進(jìn)行心臟移植或心肺聯(lián)合移植。但在這些治療方案實(shí)施之前，合理、有效的內(nèi)科治療仍是治療本病的首選方案之一。

國內(nèi)外大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究均顯示，作為心臟疾病進(jìn)展到終末期的結(jié)果之一，頑固性心力衰竭患者往往在輕微活動(dòng)、甚至靜息狀態(tài)下即可發(fā)生心力衰竭癥狀，導(dǎo)致患者反復(fù)住院，嚴(yán)重危害生命健康，降低生活質(zhì)量[7]。故目前臨床上對(duì)于本病的治療原則，是最大程度抑制病情進(jìn)展，并緩解心力衰竭癥狀，改善患者預(yù)后[8]。

美托洛爾作為具有心臟選擇性的一種β受體緩聚劑。美托洛爾-β-受體阻滯劑能與腎上腺素受體選擇性結(jié)合，這種受體是一種存在于脂肪細(xì)胞中的腎上腺素受體，通過結(jié)合脂肪分解β3受體，可以抑制脂肪的分解，從而降低血脂。觀察組心功能、心絞痛發(fā)作等各項(xiàng)指標(biāo)明顯好于對(duì)照組，表明美托洛爾具有明顯改善心功能的作用。由于美托洛爾具有受體阻滯作用，可選擇性地與腎上腺素受體結(jié)合，從而抑制神經(jīng)傳遞素及兒茶酚胺的活化，從而降低交感神經(jīng)的興奮程度。通過對(duì)心肌細(xì)胞的改善，可以改善心功能、保護(hù)心肌、減少心肌細(xì)胞的損害，以改善患者的臨床癥狀，提高心功能。倍他樂克能抑制兒茶酚胺在機(jī)體中的生理效應(yīng)，使其心室舒張期延長(zhǎng)，心率減慢，并使冠脈血流動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)，改善心肌缺血情況。其通過降低耗氧和提高運(yùn)動(dòng)阻力，使血液流向缺血性心肌，預(yù)防血栓形成，預(yù)防冠狀動(dòng)脈斑塊破裂，有助于緩解心絞痛的癥狀。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，其能夠?qū)ν庵苎袃翰璺影?、血管緊張素Ⅱ等水平的降低作用明顯，最終達(dá)到保護(hù)心臟的目的[9]。這也是本研究中對(duì)照組患者僅單用美托洛爾緩釋片，其治療后MLHFQ評(píng)分較治療前有顯著降低的重要原因。同時(shí)其對(duì)改善心臟效率和減輕心肌缺血損傷具有作用[10-11]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是近年來的一種新型抗心衰藥物，在2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)所修改的急慢性心力衰竭指南中第一次涉及該藥物[12-13]，是首個(gè)獲 FDA認(rèn)可的腦啡肽酶抑制劑。這是一種新穎的心臟功能障礙療法。它的化學(xué)成份為薩庫巴特拉和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可通過降低腎素-血管緊張素醛固酮（renin-angiotensin aldosterone，RAAS）的作用，使其降低腦啡肽的活力，促進(jìn)其分泌。二者結(jié)合后可擴(kuò)管、利尿，對(duì) DHF有較好的療效。心房重構(gòu)是因?yàn)殚L(zhǎng)期的血液動(dòng)力改變，使心肌細(xì)胞膜的壓力增大，使信號(hào)肽、細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子持續(xù)分泌，從而誘發(fā)了氧化反應(yīng)。當(dāng)前，病理性上認(rèn)為，心房重構(gòu)是導(dǎo)致 HF發(fā)生的重要因素，其主要特征是心肌壁變薄、室壁擴(kuò)大。當(dāng)心臟的供能越來越少時(shí)會(huì)造成心臟缺血性、凋亡、機(jī)能減退。最終造成無法挽回的心臟損害。本實(shí)驗(yàn)顯示諾欣妥對(duì) DHF心臟的作用有顯著的促進(jìn)作用，并有一定的延遲損害作用。其原因在于急性 RAAS功能的增強(qiáng)及血液中 Ang Ⅱ的活化，使左室壁不斷增大而使其不斷增大。諾欣妥能明顯降低 Ang Ⅱ的活性，降低其血管的擴(kuò)增；同時(shí)，通過對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的抑制，能明顯改善 DHF的臨床表現(xiàn)，改善肺血管的充血性和改善心臟重塑。沙庫巴曲纈沙坦鈉會(huì)促進(jìn)心臟收縮和血液流動(dòng)的不正常，從而提高患者的心臟機(jī)能[14-15]。本研究中，觀察組患者在美托洛爾緩釋片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用沙庫巴曲纈沙坦鈉，治療效果優(yōu)于僅適用美托洛爾的對(duì)照組患者，也提示沙庫巴曲纈沙坦鈉對(duì)于頑固性心力衰竭有較好的療效，這與沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠通過其生物活性降低這類患者機(jī)體代償時(shí)神經(jīng)-體液系統(tǒng)的不良影響有關(guān)[16]。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾治療頑固性心衰的臨床效果顯著，并能通過改善心功能達(dá)到提升患者生活質(zhì)量的目的，具有一定社會(huì)學(xué)和衛(wèi)生學(xué)意義，值得推薦。