李金蓮 李好梅 高琳琳 陸勇

(1濟(jì)南市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250022；2濟(jì)南市皮膚病防治院社區(qū)科；3濟(jì)南市第五人民醫(yī)院麻醉科；4濟(jì)南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科)

臨床治療癲癇以改善臨床癥狀、控制疾病發(fā)作次數(shù)為主，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉是治療癲癇的常用方式，雖可改善神經(jīng)功能，降低發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間，但仍有部分療效不佳，預(yù)后較差〔1〕。尤其是老年患者，長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物不僅產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響機(jī)體功能，還會(huì)提高機(jī)體耐藥性，最終影響治療效果〔2〕。癲癇治療無效不僅會(huì)加重患者中樞神經(jīng)損傷程度，還可能增加意外事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及患者生命安全。因此，積極探索導(dǎo)致老年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療無效的影響因素，有助于提高治療效果，控制病情發(fā)作次數(shù)，改善患者預(yù)后。本研究擬重點(diǎn)分析年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療無效的高危因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析濟(jì)南市第五人民醫(yī)院2019年1月至2020年1月收治的120例癲癇患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腦電圖、肌電圖檢查、頭顱CT檢查確診為癲癇；治療前未服用過抗精神病藥物；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并帕金森?。缓喜⒗夏臧V呆；合并顱腦損傷；合并腦卒中；合并腦腫瘤。

1.2治療方法 服用拉莫三嗪分散片(The Wellcome Foundation Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：H20180095，規(guī)格：25 mg)25 mg/次，1次/d，服用2 w后，增加劑量至50 mg/次，1次/d；服用丙戊酸鈉片(湖南迪諾制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093861，規(guī)格：0.2 g)0.2 g/次，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3分組方法 治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月，參照《臨床診療指南:癲癇病分冊(cè)》〔3〕評(píng)估患者療效，完全控制：隨訪期間，患者無癲癇發(fā)作；顯效：隨訪期間，患者無癲癇發(fā)作或發(fā)作次數(shù)較治療前減少>75%；有效：隨訪期間，癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～75%；無效：發(fā)作次數(shù)較治療前減少<50%；惡化：隨訪期間，患者癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前增加。將完全控制、顯效、有效患者納入有效組，將無效、惡化患者納入無效組。

1.4資料收集 統(tǒng)計(jì)兩組臨床資料，(1)一般資料：年齡、性別(男、女)、癲癇類型(局灶性、全面性)、病程(≥5年、<5年)、發(fā)作次數(shù)(≥10次、<10次)；(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前，采集兩組外周血4 ml，以3 000 r/min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、S100B蛋白(S100B)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超氧化物歧化酶(SOD)、觸珠蛋白(Hp)水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 120例老年癲癇患者，經(jīng)拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療后，無效18例、惡化4例，共計(jì)占比18.33%。兩組年齡、性別、癲癇類型、病程、發(fā)作次數(shù)、血清TC、TG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B、SOD、Hp水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2老年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療無效的高危因素分析 將2.1中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的作為自變量，其中病程：1=≥5年，0=<5年；發(fā)作次數(shù)：1=≥10次。0=<10次，將年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療效果作為因變量(1=無效，0=有效)，經(jīng)二元回歸分析后，將2.2中比較結(jié)果P放寬至<0.2，納入符合條件的變量(病程、發(fā)作次數(shù))，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B高表達(dá)，SOD、Hp低表達(dá)是老年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療無效的高危因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 多因素分析

3 討 論

拉莫三嗪、丙戊酸鈉在治療癲癇方面機(jī)制互補(bǔ)，聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效用，提高治療效果〔4〕。但有研究顯示，1/3的新診斷癲癇患者對(duì)抗癲癇藥物不敏感，耐藥性強(qiáng)，最終導(dǎo)致治療無效〔5〕。因此，積極找出影響癲癇患者治療無效的危險(xiǎn)因素尤為重要。

本研究結(jié)果表明，血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B高表達(dá)，SOD、Hp低表達(dá)是老年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療無效的高危因素。逐個(gè)分析原因如下：(1)IL-2：研究指出，癲癇的發(fā)病機(jī)制可能與炎癥因子有關(guān)，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致海馬組織中神經(jīng)元細(xì)胞受損，進(jìn)而引發(fā)癲癇相關(guān)癥狀〔6〕。IL-2是由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，不僅具有促炎作用，還可作為神經(jīng)調(diào)制樣物質(zhì)，通過提高神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子濃度，促進(jìn)N-甲-D-天門冬氨酸受體1型亞單位合成，參與中樞神經(jīng)病理及生理過程，起到刺激神經(jīng)興奮作用，進(jìn)而引發(fā)癲癇相關(guān)癥狀〔7,8〕。因此，IL-2高表達(dá)導(dǎo)致癲癇病情加重，對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，故臨床積極抑制炎癥反應(yīng)，降低IL-2表達(dá)，是提高癲癇治療效果的關(guān)鍵。(2)TNF-α：TNF-α是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的生物學(xué)指標(biāo)，是具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子〔9〕。TNF-α可通過花生四烯酸作用促進(jìn)自由基產(chǎn)生，進(jìn)而影響神經(jīng)元膜與突觸功能，調(diào)節(jié)膜離子密度及分布，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入細(xì)胞后提高神經(jīng)細(xì)胞興奮性，進(jìn)而增強(qiáng)海馬CA3細(xì)胞興奮性，最終產(chǎn)生癲癇樣放電，引發(fā)癲癇癥狀〔10〕。因此，TNF-α過表達(dá)會(huì)使大腦產(chǎn)生癲癇樣放電，應(yīng)積極給予抗感染治療，抑制TNF-α表達(dá)，消除癲癇樣放電，進(jìn)而提高治療效果。(3)IL-10：有研究認(rèn)為，免疫功能紊亂是癲癇發(fā)病的重要原因，免疫功能有關(guān)細(xì)胞因子代謝異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，進(jìn)而促進(jìn)癲癇病情進(jìn)展〔11〕。IL-10是由活化B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等多種生理、病理過程〔12〕。動(dòng)物研究顯示，IL-10高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致癲癇大鼠產(chǎn)生免疫機(jī)制相關(guān)的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)會(huì)刺激海馬組織，損傷海馬神經(jīng)元細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生癲癇相關(guān)癥狀〔13〕。因此，IL-10高表達(dá)不僅會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，還會(huì)影響機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致癲癇病情加重，影響治療效果，故臨床治療癲癇仍需在抗炎基礎(chǔ)上加強(qiáng)改善免疫功能，抑制IL-10表達(dá)，以改善治療效果。(4)S100B：S100B是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于腦組織中，參與腦內(nèi)生物學(xué)功能的調(diào)控。正常濃度下的S100B可通過抗氧化應(yīng)激和抑制谷氨酸的毒性作用，起到保護(hù)神經(jīng)的作用，但S100B自身具有神經(jīng)毒性，S100B高表達(dá)可加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)壞死，最終加重癲癇病情，影響治療效果〔14〕。因此，積極改善S100B表達(dá)，有助于減輕神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)功能，促進(jìn)癲癇患者病情轉(zhuǎn)歸。(5)SOD：氧化應(yīng)激與癲癇病理機(jī)制密切相關(guān)，癲癇可加重腦組織缺氧并延長(zhǎng)缺氧時(shí)間，進(jìn)而加重神經(jīng)元損傷〔15〕。SOD可清除機(jī)體氧自由基，改善氧化-抗氧化平衡系統(tǒng)，進(jìn)而減輕氧化損傷，改善腦組織缺氧，減輕神經(jīng)損傷程度，緩解癲癇癥狀〔16,17〕。因此，SOD低表達(dá)會(huì)加重腦組織缺氧，加重神經(jīng)損傷程度，進(jìn)而對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，故臨床治療癲癇應(yīng)加強(qiáng)抗氧化，改善SOD表達(dá)，以減輕腦缺氧損傷，控制癲癇發(fā)作。(6)Hp：Hp是一種酸性糖蛋白，可參與血紅蛋白(Hb)代謝，通過游離的Hb結(jié)合而形成Hp-Hb復(fù)合物，抑制Hb誘導(dǎo)的組織氧化損傷，進(jìn)而預(yù)防腦組織缺氧，減輕神經(jīng)元損傷，減少癲癇發(fā)作次數(shù)〔18〕。因此，Hp低表達(dá)會(huì)加重腦組織缺氧，加重癲癇病情，而改善Hp表達(dá)有助于預(yù)防腦組織缺氧，保護(hù)神經(jīng)功能，為治療癲癇提供有利條件。

綜上，血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B高表達(dá)，SOD、Hp低表達(dá)是老年癲癇患者拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療無效的高危因素。