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        肌衛(wèi)星細(xì)胞激活增殖與分化的生物學(xué)因子研究進(jìn)展

        2022-12-30 12:46:15王震藺海旗湯運(yùn)啟鄒利民
        中國老年學(xué)雜志 2022年2期
        關(guān)鍵詞:肌細(xì)胞肌纖維骨骼肌

        王震 藺海旗 湯運(yùn)啟 鄒利民

        (1廣東青年職業(yè)學(xué)院,廣東 廣州 510550;2華南理工大學(xué)體育學(xué)院;3陜西科技大學(xué);4井岡山大學(xué)體育學(xué)院)

        人體有骨骼肌、心肌、平滑肌3類,其中骨骼肌含量最多。骨骼肌細(xì)胞稱為肌纖維,呈長條形狀,平行排列,數(shù)條肌纖維構(gòu)成一塊肌肉。骨骼肌生長發(fā)育的途徑為肌細(xì)胞激活→肌細(xì)胞增殖與分化→肌細(xì)胞融合成肌管。增齡性老年人肌肉大量丟失,導(dǎo)致跌倒受傷的風(fēng)險增加,嚴(yán)重影響老年人健康,因此,肌細(xì)胞增殖與分化成為研究熱點。衛(wèi)星細(xì)胞位于肌膜和基底膜之間,是骨骼肌增殖分化的干細(xì)胞,正常情況下很穩(wěn)定,當(dāng)受到外界刺激時肌衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)生增殖,誘導(dǎo)骨骼肌組織再生。肌肉生長發(fā)育進(jìn)程中,首先Pax3和 Pax7因子在胚胎顯著表達(dá)〔1〕,后期胚胎發(fā)育Pax7在肌纖維細(xì)胞有表達(dá)〔2〕。肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的激活條件和影響因子較多,激活的條件有運(yùn)動、力學(xué)、光電、藥物刺激等,生物學(xué)因子有生肌調(diào)節(jié)因子(MyoD,Myf5) 、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)等。當(dāng)肌衛(wèi)星細(xì)胞在運(yùn)動、機(jī)械牽拉或其他刺激條件下,大量生物學(xué)因子激活衛(wèi)星細(xì)胞增殖,可抵抗肌減少癥發(fā)生。本文對肌衛(wèi)星細(xì)胞激活增殖與分化的生物學(xué)因子研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活

        肌衛(wèi)星細(xì)胞受到牽拉、運(yùn)動、低氧環(huán)境等刺激時會被激活。激活的肌衛(wèi)星細(xì)胞開始DNA復(fù)制、增殖與分化。激活的肌衛(wèi)星細(xì)胞MyoD基因先表達(dá),隨后基因Pax7、M-cadherin、Myf5表達(dá),后期肌細(xì)胞生長素(Myogenin)表達(dá)上調(diào),此時骨骼肌開始分化〔3〕。有研究表明〔4〕,一氧化氮(NO)、HGF、HGF受體(c-MET)通路對肌衛(wèi)星細(xì)胞激活有重要作用。外界環(huán)境變化刺激肌衛(wèi)星細(xì)胞提高一氧化氮合酶(NOS)活性,釋放 NO,NO介導(dǎo)c-MET和HGF〔4〕,首先,HGF與c-MET結(jié)合,激發(fā)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路信號;隨后HGF下調(diào)靜息狀態(tài)肌衛(wèi)星細(xì)胞生成抑制蛋白(Myostatin),誘導(dǎo)肌衛(wèi)星細(xì)胞激活〔5〕。Myf5在肌衛(wèi)星細(xì)胞活化前表達(dá)上調(diào),激活肌衛(wèi)星細(xì)胞〔6〕。FGF激活 MAPK 通路傳導(dǎo),p38α /βMAPK 信號激活肌衛(wèi)星細(xì)胞〔7〕。肌衛(wèi)星細(xì)胞激活的條件及信號通路因子較多,相互作用機(jī)制復(fù)雜。

        2 肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的影響因素

        2.1力學(xué)、運(yùn)動因素 運(yùn)動、壓力和牽拉刺激可激活肌衛(wèi)星細(xì)胞,其體內(nèi)激活的研究較多,體外培養(yǎng)激活的研究較少。培養(yǎng)肌衛(wèi)星細(xì)胞研究表明〔8〕,加壓或牽拉刺激強(qiáng)度大抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,刺激強(qiáng)度較小促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,因此,適中的刺激強(qiáng)度有利于激活體外培養(yǎng)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化。運(yùn)動導(dǎo)致肌肉延遲性酸痛,需要肌衛(wèi)星細(xì)胞激活增殖修復(fù),其激活程度與訓(xùn)練負(fù)荷強(qiáng)度有關(guān)。運(yùn)動牽拉刺激可激活肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的信號通路,如鈣-鈣調(diào)蛋白、NO、NOS、HGF、c-MET等〔9〕。有研究表明〔10〕,周期性牽拉刺激核轉(zhuǎn)錄因子κB可參與調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,抑制分化。有研究表明〔11〕,大鼠8 w跑臺運(yùn)動后第1~7天,肌衛(wèi)星細(xì)胞損傷逐漸增多,此后,肌衛(wèi)星細(xì)胞修復(fù)和再生的運(yùn)動刺激中,中等負(fù)荷刺激比無負(fù)荷和大負(fù)荷效果顯著。運(yùn)動損傷、壓力牽拉刺激激活肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的條件及分子生物學(xué)機(jī)制還不清楚,如運(yùn)動強(qiáng)度、負(fù)荷、頻度等。

        2.2脈沖電磁場 肌衛(wèi)星細(xì)胞受脈沖電磁場刺激發(fā)生增殖與分化的研究集中在心血管疾病、腫瘤、骨質(zhì)疏松等治療領(lǐng)域。有研究表明〔12〕,脈沖電刺激老年人神經(jīng)肌肉,肌衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)生增殖,肌纖維增多。有研究表明〔13〕,受低頻脈沖電磁場刺激腓腸肌重量和橫截面積增加顯著,提示低頻脈沖電磁場能促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖。不同頻率電刺激可激活Notch、Wnt、Sphingolipid信號通路促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,但高頻電刺激可能使Sphingolipid和Notch信號通路被抑制,導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞分化水平降低〔14〕。脈沖電磁場可促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化,但脈沖磁場大小,刺激作用時間、強(qiáng)度等研究報道較少。

        2.3藥物及其他因素 藥物及其他因素刺激肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化研究多見于體外培養(yǎng)的肌衛(wèi)星細(xì)胞,活體細(xì)胞研究較少。有研究表明〔15〕,雷帕霉素能促進(jìn)體外培養(yǎng)肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化。劉江等〔16〕使用脂多糖刺激體外培養(yǎng)的肌衛(wèi)星細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化,還使用紅色發(fā)光二極管刺激體外培養(yǎng)的肌衛(wèi)星細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)辛伐他汀抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖。林琳〔17〕研究發(fā)現(xiàn),在短時間內(nèi)黃芪多糖可促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖。肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與脂肪酸濃度有關(guān),濃度越小效果越好,不飽和脂肪酸效果比飽和脂肪酸顯著。

        3 肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化的相關(guān)因子

        骨骼肌肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化的因子有:MyoD、FGF、HGF、Myf5、NO、胰島素樣生長因子(IGF)-1、表皮生長因子(EGF)、黏液瘤細(xì)胞生長因子(MGF)、血小板源性生長因子(PDGF),轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、生肌調(diào)節(jié)因子(MRFs)、堿性(b)FGF、白血病抑制因子(LIF) 、人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(rhBMP)、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子(Mef2)、Pax 家族(Pax3、Pax7)等調(diào)節(jié)因子。肌衛(wèi)星細(xì)胞有分化作用的兩類重要因子:成肌調(diào)節(jié)因子(MRF)家族和黏附分M-鈣粘素,MRFs家族主要有MyoD、MyoG、MRF4 、Myf5、Myf6和Myogenin等。肌衛(wèi)星細(xì)胞激活增殖與分化起作用的多數(shù)調(diào)節(jié)因子及其機(jī)制已有研究,各有關(guān)因子間單獨及相互作用機(jī)制、信號通路還有待深入研究〔18〕。

        3.1MyoD與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化 MyoD生肌因子是MRFs家族成員,在肌衛(wèi)星細(xì)胞靜息時不表達(dá),當(dāng)受到外界刺激激活衛(wèi)星細(xì)胞,MyoD開始表達(dá),促進(jìn)肌肉增殖肥大〔19〕。有研究表明〔20〕,骨骼肌受到刺激時MyoD先表達(dá),激活衛(wèi)星細(xì)胞并誘導(dǎo)分化,Myogenin 激活肌肉蛋白,促進(jìn)肌纖維形成。轉(zhuǎn)導(dǎo)素樣分裂增強(qiáng)子(TLE3)在激活的衛(wèi)星細(xì)胞中表達(dá),可調(diào)節(jié)MyoD功能,TLE3水平增加可抑制肌細(xì)胞分化,相反促進(jìn)分化,表明TLE3通過調(diào)節(jié)MyoD活性參與體內(nèi)骨骼肌動態(tài)平衡。有研究表明〔21〕,用延胡索塊莖的脫氫卡立酸(DHC)處理骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞后MyoD活性增加,DHC激活p38 MAPK增強(qiáng)MyoD和E蛋白的異二聚化,加速MyoD激活與肌衛(wèi)星細(xì)胞分化,DHC可激活損傷肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞再生能力修復(fù)損傷的肌肉。MyoD可激活下游肌源性物質(zhì),如Myogenin等誘導(dǎo)肌衛(wèi)星細(xì)胞分化。

        3.2HGF與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化 Jennische等〔22〕在骨骼肌再生中檢測到 HGF基因表達(dá),認(rèn)為HGF與骨骼肌增殖有關(guān)系。大量表達(dá) HGF的轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌發(fā)育異位,提示 HGF在骨骼肌發(fā)育中有分散作用〔23〕。Tatsumi等〔24〕研究發(fā)現(xiàn),大鼠骨骼肌中HGF 通過其受體 c-met 激活衛(wèi)星細(xì)胞。培養(yǎng)的肌原細(xì)胞、單根肌纖維及在體骨骼肌的研究表明〔25〕,HGF與細(xì)胞膜上的 c-MET結(jié)合激活肌衛(wèi)星細(xì)胞。有研究表明,HGF可能與基質(zhì)的組成成分蛋白聚糖相連接,當(dāng)骨骼肌損傷時,HGF從細(xì)胞外基質(zhì)釋放出來與細(xì)胞膜上c-MET 結(jié)合,激活衛(wèi)星細(xì)胞。目前發(fā)現(xiàn)肌肉中存在HGF且是激活肌衛(wèi)星細(xì)胞唯一的生物學(xué)因子,當(dāng)肌肉損傷就釋放出來,縮短進(jìn)入分裂期時間〔26〕。HGF調(diào)節(jié)肌肉再生過程中衛(wèi)星細(xì)胞活性,肌肉損傷及再生階段HGF轉(zhuǎn)錄因子水平與肌肉損傷程度成正相關(guān)〔27〕。HGF與內(nèi)皮細(xì)胞上c-MET 結(jié)合加速肌細(xì)胞分離,誘導(dǎo)細(xì)胞分化。HGF經(jīng)過有絲分裂和趨化作用使成肌細(xì)胞達(dá)到一定的濃度后融合,再生形成肌纖維。HGF釋放與肌肉損傷修復(fù)還需研究探討。

        3.3IGF-1與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化 IGF-1屬于胰島素多肽家族,由70個氨基酸組成。據(jù)文獻(xiàn)報道〔28〕,肌肉損傷后衛(wèi)星細(xì)胞和再生肌細(xì)胞有IGF-1表達(dá)。在骨骼肌發(fā)育中IGF-1表達(dá)較高,成熟骨骼肌IGF-1表達(dá)較低。有研究表明〔29〕,IGF-1 受體介導(dǎo)IGFs促進(jìn)骨骼肌分化,其受體表達(dá)水平影響IGFs 的敏感性,調(diào)節(jié) IGF-1 可促進(jìn)肌細(xì)胞增殖與分化。有研究表明〔30〕,注射IGF-1到肌組織中,發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖,肌纖維數(shù)量增多。

        Liu等〔31〕研究發(fā)現(xiàn),IGF-1可調(diào)節(jié)肌源性轉(zhuǎn)錄因子MyoD和 Myf-5,激活肌衛(wèi)星細(xì)胞,促進(jìn)肌肉肥大。有研究表明〔32〕,衰老的骨骼肌IGF-1濃度降低可能與老年肌肉再生能力減弱相關(guān)。大鼠靜脈注射IGF-1后脛骨前肌總蛋白和DNA含量增加顯著,IGF-1可激活衛(wèi)星細(xì)胞促進(jìn)肌肉肥大〔33〕。IGF-1調(diào)節(jié)肌細(xì)胞增殖信號通路有蛋白激酶B(Akt)、MAPK等通路。IGF-1可促進(jìn)Akt和MAPK磷酸化,激活PI-3K/Akt和MAPK信號通路。外源性IGF-1促進(jìn)肌肉增大有兩條信號通路分別為PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和PI3K/Akt/糖原合成酶激酶(GSK)3。

        3.4NO與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化 尼克酰胺嘌呤二核苷酸(ANPDH)和NOS作用與活性分子氧和血清L-精氨酸(Arg)生成NO。多種細(xì)胞中有NOS表達(dá),有3種類型:內(nèi)皮型(eNOS)、神經(jīng)原型(nNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)。骨骼?、裥秃廷蛐图±w維中都有nNOS 表達(dá),nNOS 與糖蛋白-抗肌萎縮蛋白結(jié)合體黏附在肌細(xì)胞膜。通常情況下,肌衛(wèi)星細(xì)胞處于安靜狀態(tài),骨骼肌中NO水平較低,機(jī)體受到外界刺激時,如運(yùn)動、損傷、應(yīng)力牽等,NOS活性增加。有研究證實〔34〕,NO在損傷骨骼肌中大量釋放,刺激激活衛(wèi)星細(xì)胞增殖肥大。培養(yǎng)的肌纖維研究發(fā)現(xiàn),NO能激活靜態(tài)肌衛(wèi)星細(xì)胞,抑制NO肌衛(wèi)星細(xì)胞激活受到阻止〔35〕。

        3.5TGF-β與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化 TGF-β是細(xì)胞生長調(diào)節(jié)的重要因子。有研究證實〔36〕,在修復(fù)和再生的肌肉中發(fā)現(xiàn)有大量的TGF-β,激活了肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖和分化。Smith等〔37〕研究發(fā)現(xiàn),肌肉拉傷在48 h內(nèi)TGF-β前體蛋白大量表達(dá),促進(jìn)肌肉修復(fù)。兔子骨骼肌實驗研究表明〔38〕,TGF-β可促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,在肌肉修復(fù)及再生時,TGF-β表達(dá)增加。有研究表明〔39〕,TGF-β家族成員可抑制肌肉的增殖與分化。肌肉生長抑制素(GDF)-8是TGF-β家族的新成員,GDF-8基因缺陷導(dǎo)致肌肉發(fā)育失控〔40〕。可見,TGF-β對肌衛(wèi)星細(xì)胞作用還有待進(jìn)一步研究。

        3.6MGF與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化 在應(yīng)力刺激骨骼肌細(xì)胞實驗時發(fā)現(xiàn)MGF,其是IGF-1剪接變異體,由70個氨基酸組成多肽IGF-1,影響細(xì)胞增殖與分化。MGF可調(diào)節(jié)骨骼肌、神經(jīng)和心肌細(xì)胞生物學(xué)特性。MGF可激活衛(wèi)星細(xì)胞增殖抑制分化,而IGF-1促進(jìn)肌管形成〔41〕。MGF維持肌組織質(zhì)量和修復(fù)比IGF-1效果顯著。MGF可加速衛(wèi)星細(xì)胞、成肌細(xì)胞增殖并抑制分化,促進(jìn)受傷肌組織修復(fù),維持肌肉質(zhì)量。吳嵽等〔42〕對4周齡SD大鼠研究發(fā)現(xiàn),MGF可激活G0期衛(wèi)肌星細(xì)胞并促進(jìn)增殖。有研究發(fā)現(xiàn),MGF可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,還可激活衛(wèi)星細(xì)胞〔43〕。Kandalla等〔44〕研究發(fā)現(xiàn),MGF可有效激活肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,促進(jìn)肌肉修復(fù)?;铙w肌衛(wèi)星細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),MGF可能與特異性受體結(jié)合激活細(xì)胞信號通路,加速肌肉增長〔45〕。提示提高體內(nèi)MGF含量可延緩老年性肌減少癥發(fā)生。

        3.7MRF與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化 MRF家族成員包括 Myf-5、MyoD、Myogenin和 MRF4,激活的肌衛(wèi)星細(xì)胞會上調(diào)MRF成員。胚胎發(fā)育早期表達(dá)的生肌因子有Myf-5和MyoD,激活衛(wèi)星細(xì)胞信號通路促進(jìn)其增殖與分化。損傷的肌細(xì)胞修復(fù)過程中,MyoD起重要作用。Myf-5、MyoD在小鼠骨骼肌再生早期就開始表達(dá),隨后在肥大的肌肉中有衛(wèi)星細(xì)胞均表達(dá)MyoD。MyoD可激活靜止期的衛(wèi)星細(xì)胞使其轉(zhuǎn)化為成肌細(xì)胞,加速成肌細(xì)胞融合形成肌纖維〔46〕。有研究證實〔47〕,小鼠骨骼肌MyoD調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化,但缺乏MyoD衛(wèi)星細(xì)胞就延遲分化。MRF家族成員對衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化通路及機(jī)制復(fù)雜,還需進(jìn)一步研究。

        3.8其他因子與肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與分化 培養(yǎng)的肌衛(wèi)星細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)〔48〕,F(xiàn)GF對衛(wèi)星細(xì)胞增殖有顯著作用,其家族成員FGF-1,2,4,6,9 也可促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖。bFGF是一種堿性多肽,有研究證實〔49〕,bFGF可激活衛(wèi)星細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)〔50〕,去神經(jīng)骨骼肌肉中bFGF可加速衛(wèi)星細(xì)胞促進(jìn)骨骼肌增殖肥大。有實驗研究證實〔51〕,牛骨骼肌中bFGF對其肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。Myostatin可使培養(yǎng)的衛(wèi)星細(xì)胞休眠,抑制衛(wèi)星細(xì)胞活化。在炎性肌病中發(fā)現(xiàn)有腫瘤壞死因子(TNF),可能是引起肌肉降解的原因。損傷的肌肉中發(fā)現(xiàn)TNF-α 表達(dá)量增高,這可能加速肌衛(wèi)星細(xì)胞損耗,延緩骨骼肌修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)〔52〕,TNF-α在早期肌肉形成起重要作用,后期抑制肌肉生成。

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