黎維芳 施賢清 鄧穎霞 蔣薇 關(guān)萍

(貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

急性腎衰竭是心臟手術(shù)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率高達(dá)50.00%～70.00%〔1〕。連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)是在間斷腎臟替代治療基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的器官功能支持技術(shù)，補(bǔ)液方便，可快速清除體內(nèi)溶質(zhì)、炎性介質(zhì)，保持內(nèi)環(huán)境、血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn),具有改善體外循環(huán)術(shù)后心腎功能作用，有效提高患者生存率〔2,3〕。CRRT運(yùn)行過(guò)程中血液抗凝尤為重要，臨床常用肝素抗凝可能導(dǎo)致凝血機(jī)制異常，增加出血風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。目前CRRT抗凝治療多為經(jīng)驗(yàn)性治療，缺乏有效的監(jiān)測(cè)機(jī)制，導(dǎo)致抗凝劑劑量因素引起的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，老年患者體質(zhì)、抵抗力、耐受性較差，肝素抗凝治療更容易引起出血風(fēng)險(xiǎn)。如何保障CRRT肝素抗凝治療過(guò)程順利開(kāi)展最大程度降低出血風(fēng)險(xiǎn)，是值得探討的問(wèn)題?；罨獣r(shí)間(ACT)是監(jiān)測(cè)肝素抗凝效果與凝血狀態(tài)的定量指標(biāo)，檢測(cè)方便、快速，可在床旁完成檢測(cè)。相關(guān)研究指出ACT測(cè)定結(jié)果與體內(nèi)肝素濃度呈線性相關(guān)，是評(píng)價(jià)體內(nèi)肝素水平的有效指標(biāo)〔5〕。目前尚無(wú)ACT監(jiān)測(cè)在體外循環(huán)術(shù)后CRRT肝素抗凝管理中應(yīng)用的報(bào)道，鑒于此，本研究設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察ACT監(jiān)測(cè)在老年體外循環(huán)術(shù)后CRRT肝素抗凝治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②體外循環(huán)術(shù)后少尿或無(wú)尿，尿常規(guī)、生化檢測(cè)異常，經(jīng)臨床確診為急性腎衰竭患者，符合《內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；③具備CRRT治療指征；④獲得患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月應(yīng)用抗凝治療史；②活動(dòng)性出血；③明確的凝血抑制異常；④合并血液系統(tǒng)疾?。虎莞嗡ソ?；⑥放棄治療或治療過(guò)程中死亡患者。選擇2013年10月至2018年10月貴州省人民醫(yī)院ICU收治的35例體外循環(huán)術(shù)后急性腎衰竭老年患者，患者均擬行CRRT，采用拋硬幣法隨機(jī)分為兩組，觀察組18例，CRRT肝素抗凝管理過(guò)程采用ACT監(jiān)測(cè)，男12例，女6例；年齡61～69歲，平均(63.25±4.85)歲，體重指數(shù)(BMI)22～28 kg/m2，平均(25.12±3.95)kg/m2；心臟手術(shù)種類：心臟搭橋術(shù)9例，二尖瓣/主動(dòng)脈瓣置換術(shù)6例，Bentall手術(shù)3例；術(shù)前血小板計(jì)數(shù)(PLT)(185～428)×109/L，平均(235.16±25.84)×109/L、術(shù)前血紅蛋白95～121 g/L，平均(105.02±23.65)g/L;手術(shù)時(shí)間215～695 min，平均(402.15±65.19)min；體外循環(huán)時(shí)間95～202 min，平均(132.51±38.56)min。對(duì)照組17例，CRRT肝素抗凝管理根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，不進(jìn)行ACT監(jiān)測(cè)，男13例，女4例；年齡60～68歲，平均(63.05±4.37)歲；BMI 23～29 kg/m2，平均(25.38±3.75)kg/m2；心臟手術(shù)種類：心臟搭橋術(shù)7例，二尖瓣/主動(dòng)脈瓣置換術(shù)6例，Bentall手術(shù)4例；術(shù)前PLT(184～439)×109/L，平均(236.02±26.75)×109/L、術(shù)前血紅蛋白99～121 g/L，平均(106.35±24.59)g/L;手術(shù)時(shí)間209～702 min，平均(403.20±66.38)min；體外循環(huán)時(shí)間92～210 min，平均(135.27±36.56)min。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究獲醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署同意書，研究期間嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保障患者隱私和診療安全。

1.2方法 CRRT：患者均采用雙腔血液凈化專用靜脈導(dǎo)管從股靜脈建立體外循環(huán)血管通路，連接床旁血濾機(jī)(德國(guó)費(fèi)深尤斯)，一次性透析管路，血濾器為德國(guó)AV600S(膜面積1.4 m2)，血流量180～250 ml/L，透析液流量500 ml/min，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)調(diào)整流量速度，當(dāng)每日尿量增加至1.0～1.5 L，血清尿素氮水平恢復(fù)正常且保持穩(wěn)定停止CRRT。肝素抗凝調(diào)整方案：兩組均采用肝素全身抗凝，CRRT前將12 500 U肝素鈉加入2 L 0.90%NaCl預(yù)沖管路(引血時(shí)排掉預(yù)沖液)。對(duì)照組采用傳統(tǒng)肝素調(diào)整方法，首劑量16～20 mg/h，維持量6～8 mg/h。透析中觀察出現(xiàn)以下情況為肝素量不足：透析器出現(xiàn)深色分層、動(dòng)靜脈壺分層模糊顏色加深、透析器動(dòng)脈端出現(xiàn)血凝塊、靜脈壓進(jìn)行性增高，應(yīng)補(bǔ)加肝素6～8 mg。觀察以下情況為肝素過(guò)量：靜脈穿刺部位壓迫時(shí)間延長(zhǎng)、皮下出血、痰中帶血等，應(yīng)靜脈注射魚精蛋白中和肝素。觀察組采用ACT監(jiān)測(cè)技術(shù)進(jìn)行肝素抗凝管理，MD-125系列ACT監(jiān)測(cè)儀及配套試管(北京邁瑞公司)，開(kāi)機(jī)前預(yù)熱至37℃?zhèn)溆?，常?guī)檢查確保機(jī)器處于工作狀態(tài)正常。一次性干燥注射器(無(wú)肝素)抽取靜脈血1 ml注入含硅藻土配套試管，不能注入氣泡，避免血液附著于試管側(cè)壁，確保試管內(nèi)血液樣本量達(dá)標(biāo)記范圍，使硅藻土與血液充分混合，60 s內(nèi)上機(jī)檢測(cè)。CRRT前測(cè)定基礎(chǔ)ACT值(80～120 s)，根據(jù)邊緣肝素法要求 CRRT過(guò)程ACT值應(yīng)維持在基礎(chǔ)值140.00%水平(170～190 s)。首劑肝素ACT達(dá)目標(biāo)值開(kāi)始CRRT，未達(dá)目標(biāo)值根據(jù)肝素藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算肝素敏感度，補(bǔ)加肝素量，透析過(guò)程定時(shí)檢測(cè)ACT值以維持ACT在目標(biāo)值范圍。記錄CRRT治療前(T0)、治療3 h(T1)、治療6 h(T2)、治療8 h(T3)、CRRT結(jié)束(T4)記錄ACT值。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄兩組濾器管道平均使用時(shí)間、肝素使用量、出血傾向發(fā)生率(皮下出血、牙齦出血、眼底出血、痰中帶血、鼻出血、穿刺點(diǎn)壓迫時(shí)間延長(zhǎng)、消化出血等)。②記錄兩組濾器管道凝血事件，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0 級(jí)，濾器管道無(wú)凝血；Ⅰ級(jí)，濾器管道出現(xiàn)少量纖維凝血或部分凝血；Ⅱ級(jí)，濾器管道50.00%以上出現(xiàn)纖維凝血或靜脈壺可見(jiàn)血塊；Ⅲ級(jí)，濾器管道靜脈壓增加，管道阻塞需要更換透析器〔7〕。③分別于T0～T3采集靜脈血注入抗凝試管，采用雷杜RT2204C凝血儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Haemoscope Corporation公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析、t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、Fisher確切概率法檢驗(yàn)、Mann WhitneyU檢驗(yàn)。受試者工作特征(ROC)曲線分析ACT對(duì)體外循環(huán)術(shù)后CRRT肝素抗凝管理中出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組濾器管道使用時(shí)間、肝素用量、出血并發(fā)癥率比較 觀察組濾器管道平均使用時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，肝素用量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。CRRT期間觀察組1例輕度皮下出血，對(duì)照組3例皮下淤血，牙齦出血、痰中帶血、鼻出血各1例，觀察組出血率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組濾器管道使用時(shí)間、肝素用量、出血并發(fā)癥率差異

2.2濾器管道凝血事件比較 觀察組CRRT期間未出現(xiàn)濾器管道凝血事件，對(duì)照組4例，其中2例Ⅰ級(jí)，2例Ⅱ級(jí)，觀察組顯著低于對(duì)照組(Z=4.782，P=0.029)。

2.3肝素抗凝治療期間PT、APTT、ACT變化 兩組T0時(shí)ACT、PT、APTT均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，CRRT期間ACT、APTT均出現(xiàn)一定升高，于CRRT治療結(jié)束時(shí)下降(P<0.05)，PT無(wú)明顯變化(P>0.05)。觀察組T1～T4 ACT、APTT均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組ACT、PT、APTT變化〔M(Q1，Q3)，s〕

2.4ACT對(duì)CRRT肝素抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析首劑量肝素給藥后ACT值預(yù)測(cè)CRRT肝素抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的最佳截?cái)嘀禐?02 s，該界值下診斷出血的靈敏度為75.00%、特異度為96.43%，曲線下面積(AUC)為0.939(95%CI：0.895～1.000，P=0.000)，見(jiàn)圖1。

圖1 ACT預(yù)測(cè)CRRT肝素抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討 論

CRRT過(guò)程中體外循環(huán)管路可激活凝血因子Ⅺ、Ⅻ、激肽釋放酶原，激活凝血系統(tǒng)，同時(shí)體外循環(huán)手術(shù)患者組織缺氧、炎性介質(zhì)釋放及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可引起不同程度凝血機(jī)制異常，加劇凝血因子生長(zhǎng)，加之患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)，循環(huán)血容量不足，更容易導(dǎo)致血液瘀滯，增加血液黏滯度，引起濾器堵塞，阻礙CRRT進(jìn)程。血液抗凝治療是延長(zhǎng)濾器壽命、減少醫(yī)療資料浪費(fèi)，提高醫(yī)療質(zhì)量的關(guān)鍵，然而肝素抗凝影響全身凝血功能，可能增加3.00%～4.00%死亡風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。因此在CRRT肝素抗凝管理中監(jiān)測(cè)凝血功能十分必要和重要。

ACT監(jiān)測(cè)技術(shù)是目前先進(jìn)的檢測(cè)血凝時(shí)間的客觀、有效方法，與傳統(tǒng)凝血指標(biāo)PT、APTT等相比，ACT能更敏感反映肝素用量和合理性〔2〕。ACT可準(zhǔn)確反映肝素在體內(nèi)代謝情況，ACT值延長(zhǎng)提示凝血功能異常，通過(guò)檢測(cè)肝素酶-ACT、肝素-魚精蛋白滴定可判斷是否為肝素影響，證實(shí)為肝素過(guò)量或反跳，可適量追加魚精蛋白中和肝素，減少出血風(fēng)險(xiǎn)〔9，10〕。馮潤(rùn)光等〔11〕在心臟瓣膜置換術(shù)中采用ACT監(jiān)測(cè)技術(shù)進(jìn)行肝素抗凝管理，有效降低了術(shù)后傷口引流量和出血并發(fā)癥，且縮短術(shù)后APTT時(shí)間。

PT主要反映外源性凝血機(jī)制，而肝素主要通過(guò)影響因子Ⅹa活性影響凝血酶和凝血因子，APTT反映內(nèi)源性凝血途徑，Ⅻ因子激活促使大量Ⅱa因子形成，Ⅱa因子生成速度決定血液凝固速度，肝素通過(guò)抑制Ⅻ因子激活參與抗凝血機(jī)制，進(jìn)而影響凝血效應(yīng)〔12〕。曹盛吉等〔13〕研究顯示APTT與血漿肝素濃度具有更為密切的相關(guān)性，PT在評(píng)價(jià)肝素抗凝效果方面價(jià)值有限。ACT水平在CRRT期間出現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，且表現(xiàn)出明顯差異，考慮肝素半衰期對(duì)凝血功能的影響，本研究依據(jù)肝素代謝特征設(shè)置ACT觀察時(shí)間，正常情況下，肝素靜脈用藥后迅速起效，3～4 h降至術(shù)前水平〔14，15〕，CRRT過(guò)程中，可隨時(shí)根據(jù)ACT值調(diào)整肝素劑量，為肝素個(gè)性化應(yīng)用提供客觀依據(jù)，并在保證有效抗凝前提下，最大程度保障患者順利完成CRRT〔16，17〕。

綜上，ACT監(jiān)測(cè)技術(shù)具有精確、靈敏、操作方便，檢測(cè)用時(shí)短等優(yōu)勢(shì)，可有效避免個(gè)體差異、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足引起的出血和凝血并發(fā)癥〔18，19〕，并有助于定量檢測(cè)抗凝治療效果，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到提高臨床抗凝療效和減少出血的雙重效果〔20〕，提高治療安全性，在老年體外循環(huán)后CRRT肝素抗凝管理中具有較高應(yīng)用價(jià)值。本研究局限之處在于樣本例數(shù)偏少，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，同時(shí)未對(duì)其他時(shí)段ACT值及APTT值在預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)效能方面進(jìn)行比對(duì)研究，望在以后中能繼續(xù)擴(kuò)大樣本例數(shù)，增加觀測(cè)指標(biāo)，為臨床治療提供有效指導(dǎo)。