王運剛 程振國 張國棟

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

腦出血是老年患者常見神經(jīng)系統(tǒng)疾患，致死及致殘率較高，嚴重危害老年人群的健康。雖然目前有關腦出血治療的進展已取得較大進展，但患者的預后仍欠滿意〔1〕。搜尋潛在的預后標志物對腦出血的治療、預后評估及回復患者家屬咨詢至關重要。白細胞介素(IL)-33是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的重要細胞因子，人源性IL-33由270個氨基酸構成〔2〕。人體多個器官和組織均能分泌IL-33，如血管內(nèi)皮細胞、上皮細胞及成纖維細胞〔2〕。既往研究發(fā)現(xiàn)IL-33兼具有促炎和抑炎的生物學功能，在多發(fā)性硬化〔3〕、阿爾茨海默病〔4〕及顱內(nèi)感染〔5〕等神經(jīng)系統(tǒng)疾患中發(fā)揮重要的作用。本研究擬探究老年腦出血患者血清細胞因子IL-33含量與病情嚴重度及預后的關系。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2018年1月至2019年6月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科收治的144例老年腦出血患者。納入標準：(1)患者頭顱CT確診腦出血；(2)患者發(fā)病時間24 h內(nèi)。排除標準：(1)非自發(fā)性腦出血，如外傷、腫瘤或動靜脈畸形所致腦出血；(2)既往腦出血、腦梗死或顱內(nèi)感染病史；(3)患者發(fā)病前服用抗血小板或抗凝藥物；(4)存在其他嚴重合并疾病，如嚴重的肝腎功能不全、慢性心功能不全等疾患。

1.2臨床信息收集 從電子病歷系統(tǒng)中收集患者的人口學信息及臨床和實驗室檢查資料，如患者年齡、性別、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病等)、血低密度脂蛋白(LDL)水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油等指標。

1.3神經(jīng)系統(tǒng)評估和影像學評估 使用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)定量評估患者腦出血的嚴重程度。早期神經(jīng)功能惡化定義為24 h內(nèi)NIHSS評分增加超過4分或24 h內(nèi)死亡。利用改良Rankin評分量表(mRS)評估患者出院后6個月的功能殘疾情況。若隨訪時mRS≥3分，則歸為預后不良組，mRS≤2分歸為預后良好組。所有患者入院后行頭顱CT檢查。使用ABC/2法測量顱內(nèi)出血量。

1.4血清IL-33檢測 術前采集患者靜脈全血，4℃，3 000 r/min離心20 min，收集上清，-80℃冰箱保存，備用。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(江蘇，碧云天公司)檢測血清IL-33含量。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗或Fisher確切概率法、t檢驗及單因素分析。利用受試者工作特征(ROC)曲線明確二分類變量結局的最佳臨界值(Cut-off)、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。

2 結 果

2.1一般資料 患者1 w內(nèi)死亡率為16.67%(24/144)，6個月內(nèi)死亡率為25%(30/120)。6個月時預后不良患者占50%(45/90)?；颊吣挲g(69.13±7.12)歲；男87例，女57例；高血壓129例，糖尿病98例，總膽固醇(5.01±0.98)mmol/L，三酰甘油(2.21±0.42)mmol/L，LDL(2.83±0.49)mmol/L，HbA1c(6.73±0.55)%，空腹血糖(7.43±1.98)mmol/L，NIHSS評分(8.43±3.97)分。

2.2血清IL-33與疾病嚴重程度的相關性 1 w〔(107.55±32.37)pg/ml vs (123.90±33.06)pg/ml,P=0.03〕及6個月〔(89.11±25.75) pg/ml vs (113.70±32.13)pg/ml,P<0.001〕存活患者入院時血清IL-33水平顯著低于死亡患者，且發(fā)病后6個月預后良好組入院時IL-33水平顯著高于預后不良組〔(125.18±32.78)pg/ml vs (102.22±27.28)pg/ml,P=0.001〕。入院血清IL-33水平與患者NIHSS評分(ρ=-0.54，P<0.001)和CT測量的血腫體積呈顯著負相關(r=-0.37，P<0.001)。見圖1。

圖1 患者入院血清IL-33水平與NIHSS評分及血腫體積顯著相關

2.3患者預后的獨立危險因素 入院血清IL-33水平是老年腦出血患者1 w死亡率、6個月死亡率及6個月預后不良的危險因素。在校正了患者年齡、性別、入院NIHSS評分及血腫體積后，入院時血清IL-33仍與患者1 w死亡率、6個月死亡率及6個月預后不良相關。見表1。

表1 入院時血清IL-33與患者預后的關系

2.4IL-33對血腫、功能惡化及預后的鑒別作用 IL-33鑒別患者血腫是否增大的AUC顯著高于血腫體積(0.79 vs 0.57，P=0.02);IL-33及NIHSS評分均能鑒別患者是否發(fā)生早期功能惡化。對于區(qū)分患者是否1 w內(nèi)死亡，血腫體積的AUC顯著高于IL-33(0.87 vs 0.64，P=0.001)和NIHSS評分(0.87 vs 0.63，P=0.001)。IL-33、NIHSS評分及血腫體積均能夠區(qū)分6個月時患者預后是否良好，AUC之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2，圖2。

表2 各指標鑒別血腫是否增大、早期功能惡化、1 w和6個月內(nèi)死亡、6個月時功能預后是否良好的ROC曲線結果

A～E：IL-33鑒別血腫、早期神經(jīng)功能、1 w內(nèi)是否死亡、6個月是否死亡、6個月預后;①IL-33；②NIHSS評分；③血腫體積圖2 IL-33對血腫體積、早期神經(jīng)功能、1 w和6個月死亡6個月預后的鑒別

3 討 論

IL-33屬于IL-1家族的一員，該家族成員氨基酸序列高度同源〔2〕。體內(nèi)多種細胞均能夠分泌IL-33，如上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞等。既往研究發(fā)現(xiàn)IL-33在不同疾病和狀態(tài)下的功能和作用各不相同。如Chia等〔6〕發(fā)現(xiàn)IL-33能夠刺激巨噬細胞激活和分泌多種促炎因子，從而參與哮喘的發(fā)作。然而，Kunes等〔7〕發(fā)現(xiàn)IL-33能夠誘導Th2免疫反應而發(fā)揮抗炎作用。

近年來IL-33在腦血管疾病中的作用逐步得到重視。有動物研究發(fā)現(xiàn)，IL-33能夠通過促進Th2免疫反應和抑制Th17免疫反應發(fā)揮減輕缺血性腦損傷的作用〔8〕。本研究結果表明IL-33對腦出血患者具有保護作用。與本研究的發(fā)現(xiàn)相一致，Gao等〔9〕在小鼠腦出血模型中發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平在腦出血發(fā)生后6 h即出現(xiàn)顯著下降，而外源性補充IL-33有助于減輕患鼠腦水腫及神經(jīng)元凋亡程度。另有研究〔10〕提示，腦室內(nèi)IL-33注射有助于改善腦出血小鼠的短期和長期神經(jīng)功能。進一步分子生物學分析發(fā)現(xiàn)，IL-33能夠促進大腦小膠質(zhì)細胞向M2型巨噬細胞表型極化，后者可以減輕局部炎癥反應和腦組織水腫程度。

本研究發(fā)現(xiàn)腦出血患者入院時血清IL-33水平與NIHSS評分及血腫體積呈顯著負相關，與既往文獻報道一致。例如Miao等〔11〕亦發(fā)現(xiàn)血清IL-33水平與患者NHISS評分和血腫體積顯著相關。Zhang等〔12〕的研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷患者血清IL-33高組預后顯著差于IL-33低者，再次表明血清IL-33的生物學作用與具體的疾病病種相關。

本研究結果還表明IL-33具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。研究發(fā)現(xiàn)，與IL-33類似，有報道其他類型的細胞因子亦能夠輔助判定腦出血患者的預后。例如，Leasure等〔13〕證實腦出血患者IL-6水平與血腫體積正相關，與患者90 d功能預后負相關。血清IL-11水平與自發(fā)性腦出血患者的預后密切相關〔14〕。

本研究的不足之處：(1)樣本量相對較少；(2)研究設計為回顧性分析；(3)本研究雖然發(fā)現(xiàn)血清IL-33與老年腦出血患者病情嚴重性及預后的關系，但尚未明確IL-33對腦出血患者腦保護的具體作用機制及其分子通路，未來尚需前瞻性、大樣本的臨床研究和基礎研究證實本研究的結論和探討IL-33腦保護的具體機制；(4)文獻報道臨床常見指標，如影像學檢查結果〔15〕和Glasgow昏迷評分〔16〕亦與疾病預后相關。目前尚不知血清IL-33檢測用于病情和預后評估的衛(wèi)生經(jīng)濟學意義。

綜上，血清IL-33水平與NIHSS及血腫體積呈負相關關系。檢測血清IL-33有助于評估患者1 w內(nèi)和6個月內(nèi)死亡風險及6個月時的預后情況。