陳青 王衍博 張文杰 王晨 尹俊程 郭其森

1 臨床資料

52歲男性，因“咳痰帶血、呼吸困難伴胸背部疼痛不適2月”，于2020年8月8日就診于泰安市中心醫(yī)院。2個(gè)月內(nèi)體重下降5 kg，吸煙指數(shù)300年支，既往體健。聽診右肺呼吸音粗，左肺呼吸音清。血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）的血清水平分別為1,093 ng/mL和20.54 ng/mL（圖1A）。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示：右肺門惡性占位并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能；右肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移？（圖2A）。2020年8月20日行支氣管檢查，病理：（右下葉內(nèi)基底段支氣管）小細(xì)胞肺癌，結(jié)合免疫組化，傾向于低分化鱗狀細(xì)胞癌可能性大，形態(tài)學(xué)不除外高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化：CK （-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），TTF-1（-），Ki-67（陽性指數(shù)約95%），CK8/18（-），EMA（部分核旁點(diǎn)狀+），Vimentin（-），CD20（-），CD3（-），Myogentin（-），MyoD1（-），TdT（-），S-100（-），HMB45（-），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CD117（-），SALL-4（-），GPC3（-）。2020年9月4日會(huì)診病理（齊魯醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，會(huì)診號(hào)：H20204771）：標(biāo)本擠壓，形態(tài)不清晰，免疫組化表達(dá)不典型，傾向低分化鱗狀細(xì)胞癌，請(qǐng)結(jié)合臨床，排除小細(xì)胞癌。必要時(shí)重新取檢?；颊呓邮芗魉麨I+順鉑方案化療2個(gè)周期（吉西他濱1.6 g，d1，d8；順鉑30 mg，d1-d4；q3w）。化療2周期后查血清AFP水平升高至1,876.10 IU/mL（圖1B），復(fù)查胸部CT示：右肺上葉癌、縱隔淋巴結(jié)腫大治療后所見；右側(cè)胸腔積液。療效評(píng)估：病情進(jìn)展（progressive disease, PD）（圖2B）?；颊哂?020年10月23日入我院查血清AFP和NSE水平分別為2,245 ng/mL和20.38 ng/mL（圖1C）。包括β-絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophin, β-HCG）在內(nèi)的其余腫瘤標(biāo)記物均在正常范圍內(nèi)。乙型肝炎檢測(cè)全陰性。2020年10月28日行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET/CT）：右肺上葉周圍型肺癌并右肺門、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并右肺門結(jié)構(gòu)受累；右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；肝臟、睪丸等臟器未見高代謝。頭顱磁共振正常。會(huì)診泰安市中心醫(yī)院病理（會(huì)診號(hào)：H2020-6658）：（右肺下葉內(nèi)基底段支氣管活檢）惡性腫瘤，不排除低分化鱗狀細(xì)胞癌，但形態(tài)不典型。再次行支氣管鏡檢查及活檢，鏡下可見右中間支氣管黏膜腫脹隆起，表面糜爛覆壞死物（圖3）。病理：（右肺纖支鏡活檢）組織擠壓，結(jié)合病史及免疫組化，傾向低分化鱗狀細(xì)胞癌，免疫組化：CKpan（part+）、P40（+）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、TTF-1（-）、CK7（-）、LCA（-）、Ki-67（+80%）（圖4）?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因拒絕行基因檢測(cè)及程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）檢測(cè)。結(jié)合臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)記物和多次病理結(jié)果，不排除合并神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分，給予二線依托泊苷+卡鉑方案化療2個(gè)周期（依托鉑苷0.1 g，d1-d3；卡鉑300 mg，d2；q3w）。1周期化療后第2天，患者突然出現(xiàn)意識(shí)模糊、神志淡漠。血常規(guī)檢查白細(xì)胞（23.58×109/L）和中性粒細(xì)胞（19.79×109/L）升高。臨床實(shí)驗(yàn)室臨界值顯示鈉（163 mmol/L）、鈣（4.86 mmol/L）、磷（1.63 mmol/L）和氯（113 mmol/L）升高。腎功能檢查顯示肌酐（161 μmol/L）、尿酸（1,046 μmol/L）和尿素氮（16.6 mmol/L）升高。結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，考慮為溶瘤綜合征，予以連續(xù)血液凈化、留置導(dǎo)尿和營(yíng)養(yǎng)支持治療后患者全身癥狀好轉(zhuǎn)，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常。2個(gè)周期后復(fù)查血清AFP水平為1,701 ng/mL（圖1D）。復(fù)查胸部CT：右肺癌并右肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前（2020年11月24日）增大；右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前增大。療效評(píng)價(jià)：PD（圖2C）。給予患者三線安羅替尼+卡瑞麗珠單抗治療（安羅替尼10 mg，d1-d14；卡瑞麗珠單抗200 mg，d1；q3w）。2個(gè)周期后復(fù)查血清AFP水平下降至983.4 ng/L（圖1E）；復(fù)查CT提示右肺癌并右肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療后改變，較前（2020年12月17日）好轉(zhuǎn)；右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前略縮小。療效評(píng)價(jià)：部分緩解（partical response,PR）（圖2D）。4個(gè)周期后血清AFP水平降至正常（圖1F）。復(fù)查胸部CT：右肺癌并右肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療后，較前（2020年11月19日）好轉(zhuǎn)；右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前部分變化不顯著，部分飽滿，建議觀察?；颊咴l(fā)病灶基本穩(wěn)定，縱隔淋巴結(jié)較前縮小，評(píng)估病情較前好轉(zhuǎn)，綜合評(píng)估療效：疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）（圖2E）。在第5個(gè)周期治療后，患者因消化道出血停用安羅替尼，調(diào)整為白蛋白紫杉醇+卡瑞麗珠單抗方案治療（白蛋白紫杉醇400 mg，d1；卡瑞麗珠單抗200 mg，d1；q3w）?；颊卟∏榈玫娇刂?，影像學(xué)結(jié)果和血清AFP水平持續(xù)穩(wěn)定。目前患者一般情況良好，繼續(xù)治療中。

2 討論

AFP是一種在人胚胎、肝臟、卵黃囊和胃腸道細(xì)胞中合成的血清蛋白[1]。AFP是診斷和預(yù)后肝癌和睪丸癌的可靠標(biāo)志物，也可見于胃癌和胰腺癌[2-5]。Corlin等[6]首先報(bào)道了AFP異常升高的支氣管癌，隨后陸續(xù)有產(chǎn)生AFP的原發(fā)性肺癌的報(bào)道，但其中大多數(shù)病理類型為肺腺癌。據(jù)我們所知，到目前為止只有4篇關(guān)于產(chǎn)生AFP肺鱗癌的報(bào)告[7-10]。這4例患者的年齡從16歲-64歲，其中3例患者的總生存時(shí)間不超過2年。同樣，我們的患者52歲，在很短的時(shí)間內(nèi)病情迅速進(jìn)展。不難發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生AFP的原發(fā)性肺鱗癌具有惡性程度高、疾病進(jìn)展快、生存期短的特點(diǎn)，如果治療不當(dāng)，患者會(huì)在短時(shí)間內(nèi)死亡。

原發(fā)性肺癌AFP異常升高的真正機(jī)制尚不清楚。Okunaka等[11]回顧了24例產(chǎn)生AFP的肺癌，系統(tǒng)分析了原發(fā)性肺癌AFP升高的可能原因。首先，肺臟與肝臟一樣均起源于前腸內(nèi)胚層，因此可能也像肝臟一樣保留了產(chǎn)生AFP的能力；其次，肝細(xì)胞癌異位到肺臟可導(dǎo)致AFP增加；此外，性腺外生殖細(xì)胞癌綜合征也可能導(dǎo)致AFP水平升高。在今后的臨床研究中，探索原發(fā)性肺癌AFP升高的真正原因，從而找到產(chǎn)生AFP的肺癌的最佳治療方法是需要解決的課題。

在我們的病例中，患者的腫瘤標(biāo)志物主要以血清AF P水平異常增高為主，隨著治療的進(jìn)展及患者病情變化，血清AFP水平上下波動(dòng)。這表明AFP可能是檢測(cè)AFP異常增高的原發(fā)性肺癌的可靠標(biāo)志物。

病例報(bào)道中患者在接受二線化療后病情并未得到控制，表明AFP異常增高的原發(fā)性肺鱗癌可能對(duì)化療反應(yīng)極差。三線安羅替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療2個(gè)周期后評(píng)估療效為PR，4個(gè)周期后評(píng)估療效為SD，血清AFP水平逐漸恢復(fù)正常，病情得到長(zhǎng)期控制?？梢?，安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在該患者中療效顯著。安羅替尼作為一種新型的、口服的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，在小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌三線治療均獲批適應(yīng)證[12,13]。此外，Basse等[14]報(bào)道了1例產(chǎn)生AFP的原發(fā)性肺癌，在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后達(dá)到了PR，即使PD-L1表達(dá)陰性。Pasricha等[15]對(duì)6例AFP增高肺癌患者進(jìn)行了PD-L1的免疫組化檢測(cè)。其中4例PD-L1表達(dá)>1%，2例PD-L1表達(dá)>50%。這提示我們無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，免疫治療可能對(duì)產(chǎn)生AFP的原發(fā)性肺癌的治療均有效果，PD-L1表達(dá)在AFP增高的原發(fā)性肺癌中很常見。安羅替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤過程中發(fā)揮協(xié)同作用。一方面，異常的腫瘤新生血管可以阻斷周圍T細(xì)胞向腫瘤組織的積累和浸潤(rùn)。安羅替尼可以使腫瘤血管正?；纳颇[瘤的免疫微環(huán)境；另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的PD-L1的減少可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）的增加，因此PD-L1對(duì)腫瘤血管生成具有潛在的調(diào)節(jié)作用[16-18]。有報(bào)道[19]顯示，安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可使二線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為18.8%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為79.2%，無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival, PFS）為6.7個(gè)月（95%CI:6.13-7.24）。因此，安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能是AFP增高的原發(fā)性肺鱗癌有效的治療手段。

總之，以惡性程度高、進(jìn)展快為特征的產(chǎn)生AFP的原發(fā)性肺鱗癌在臨床上很少見。安羅替尼聯(lián)合免疫治療可能是產(chǎn)生AFP的原發(fā)性肺鱗癌的合適方案。需要進(jìn)一步的研究來解釋AFP升高的機(jī)制，并為產(chǎn)生AFP肺癌建立有效的治療方法。