葛東梅 張少?gòu)?qiáng) 楊元銘 劉姣 鞠強(qiáng) 王海燕

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是由于機(jī)體產(chǎn)生自身紅細(xì)胞抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞（RBC）破壞的一種溶血性疾病。AIHA約占兒童溶血性貧血的1/4左右，70%發(fā)生于10歲以下兒童，男性多于女性，死亡率約4%[1]。AIHA進(jìn)展迅速，誘發(fā)嚴(yán)重貧血，重癥病例可危及患兒生命，溫自身免疫性溶血性貧血（WAIHA）為AIHA的最常見(jiàn)類型。絕大多數(shù)WAIHA一線治療首選糖皮質(zhì)激素；二線治療多應(yīng)用利妥昔單抗、免疫球蛋白、切脾等。治療性血漿置換（TPE）能夠在短時(shí)間內(nèi)快速清除一些致病物質(zhì)，包括自身抗體、免疫復(fù)合物等，對(duì)于低體重兒童慢性難治性WAIHA由于患兒體重低，對(duì)出入量平衡要求較高，TPE治療目前多采用經(jīng)驗(yàn)性治療。筆者回顧1例病例，以評(píng)估TPE聯(lián)合藥物治療低體重兒童慢性難治性WAIHA的效果。

資料與方法

1 一般資料

1.1 基本信息：男，4歲，體重14.7 kg；ABO血型：O型，Rh表型：ccDEE。

1.2 既往史：患兒鑒別診斷為“自身免疫性溶血性貧血”，多次于我院住院治療，血紅蛋白波動(dòng)于100～120 g/L。3個(gè)月前，患兒因鼻塞、流鼻涕、面色蒼黃，血紅蛋白54 g/L，再次收住院治療，病情好轉(zhuǎn)出院后，于我院門(mén)診規(guī)律復(fù)診：血紅蛋白波動(dòng)于100 g/L左右，曾用人血丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療，治療有效，但病情反復(fù)。

1.3 現(xiàn)病史：1天前，患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴流涕，伴尿色加深，嘔吐1次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，因“面色蒼黃20月余，咳嗽伴尿色加深1天”入院，血常規(guī)監(jiān)測(cè)：血紅蛋白52 g/L，平均紅細(xì)胞體積117.5 fl，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值0.183×1012/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比（Ret%）19.1%；肝功檢測(cè)：總膽紅素51.0 μmol/L，乳酸脫氫酶1 055.0 U/L；Coomb's試驗(yàn)：直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，抗IgG和C3d均為陽(yáng)性；間接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性?！奥噪y治性自身免疫性溶血性貧血”診斷明確。

2 治療性血漿置換的方法 使用費(fèi)森尤斯卡比血細(xì)胞分離機(jī)（Fresenius Kabi；COM.TEC），該機(jī)型體外循環(huán)容量約為180 mL；患兒體重14.7 kg，開(kāi)始分離前應(yīng)用同患兒鹽水交叉配血相容的ABO和Rh表型的紅細(xì)胞1 U預(yù)充管路。ABO同型血漿作為置換液，平衡比例為100%，置換容量為750 mL/次，1個(gè)血漿容量/次，枸櫞酸鹽（ACD-A）抗凝，全血與抗凝劑比例為12∶1。血漿置換開(kāi)始前，經(jīng)股靜脈置管泵入葡糖糖酸鈣溶液。治療過(guò)程中密切心電監(jiān)護(hù)及過(guò)敏反應(yīng)、抗凝劑反應(yīng)及容量異常反應(yīng)等。

結(jié) 果

1 根據(jù)治療方案分為以下四個(gè)階段，不同階段治療結(jié)果如下。

1.1 第一階段（糖皮質(zhì)激素治療）：患兒入院后予以2 mg/(kg?d)甲強(qiáng)龍30 mg×3 d；甲強(qiáng)龍60 mg×4 d聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）500 mg/(kg?d) 7.5 g×4 d；輸注1 U O型洗滌紅細(xì)胞；治療后血紅蛋白降至41 g/L，尿色加深，總膽紅素為53.36 μmol/L，乳酸脫氫酶為920 U/L。激素聯(lián)合免疫球蛋白治療效果不佳。

1.2 第二階段（TPE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療）：激素治療7天后，每天1次治療性血漿置換，連續(xù)3天；甲強(qiáng)龍120 mg×3 d聯(lián)合IVIG15 g；血紅蛋白穩(wěn)定在62～67 g/L，總膽紅素為37.23 μmol/L。血漿置換停止后病情出現(xiàn)反復(fù)，血紅蛋白又降至41 g/L，輸注1 U O型紅細(xì)胞后，每天1次治療性血漿置換，連續(xù)2天，血紅蛋白升至99 g/L，尿色變淺，但治療過(guò)程中病情反復(fù)。

1.3 第三階段（利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素治療）：血漿置換后，予利妥昔單抗每周一次，連用4次。第一周：利妥昔單抗100 mg+甲強(qiáng)龍2 mg/(kg?d)×7 d；用利妥昔單抗后至第7天，尿色正常。第二周：利妥昔單抗100 mg+甲強(qiáng)龍1 mg/(kg?d)×7 d；第三周：予利妥昔單抗100 mg+口服波尼龍片（4 mg/片）2片/d×7 d；第四周：利妥昔單抗100 mg+口服波尼龍片1片/d。經(jīng)過(guò)血漿置換和利妥昔單抗的聯(lián)合治療，激素逐漸減量至維持劑量，尿色正常，血紅蛋白上升，提示溶血控制，治療有效。動(dòng)態(tài)復(fù)查Hb在100 g/L以上，達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。不同階段治療患兒Hb變化如圖1所示。

圖1 不同治療方案患兒Hb變化

2 實(shí)驗(yàn)室溶血指標(biāo)改善情況 Ret%隨著治療方案不同而波動(dòng)，血漿置換后呈明顯下降，利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后呈持續(xù)下降，但即使Hb恢復(fù)正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞仍然有代償性增高（圖2A）。血漿置換后總膽紅素降至最低值，乳酸脫氫酶水平呈穩(wěn)定下降（圖2B）。

圖2 治療后實(shí)驗(yàn)室溶血指標(biāo)改善情況

討 論

WAIHA常急性起病，可發(fā)生于任何年齡。本例患兒既往糖皮質(zhì)激素治療有效，本次糖皮質(zhì)激素及IVIG治療后，Hb未有升高，反而下降，病情反復(fù)且病史長(zhǎng)，需依賴糖皮質(zhì)激素，符合慢性難治性WAIHA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前慢性難治性AIHA患者生存質(zhì)量差，尚無(wú)有效治療方案，如何提高該類患者的臨床療效，改善生存質(zhì)量，減少藥物相關(guān)并發(fā)癥是亟待解決的臨床難題。

對(duì)于WAIHA患者，美國(guó)單采協(xié)會(huì)（ASFA）指南[3]中指出，治療性血漿置換對(duì)具有IgG自身抗體的嚴(yán)重WAIHA患者作為Ⅲ類適應(yīng)證2C級(jí)推薦，這意味著TPE對(duì)該類疾病的最佳作用尚未確立，治療決策應(yīng)個(gè)體化。目前，在WAIHA的低體重兒童患者中選用TPE的報(bào)道較少見(jiàn)，可能與低體重兒童血管通路的建立及血漿置換治療技術(shù)的難度相關(guān)。該病例患兒連續(xù)進(jìn)行3次TPE后，Hb迅速上升并穩(wěn)定，但停止TPE后使用糖皮質(zhì)激素治療，Hb再次下降，出現(xiàn)了抗體“反跳現(xiàn)象”。我們推測(cè)這可能與WAIHA自身抗體為IgG性質(zhì)相關(guān)，IgG抗體血管內(nèi)分布約45%，清除一定量抗體后，致血管外和血管內(nèi)抗體重新分布。另外，清除致病抗體的同時(shí)，藥物也會(huì)不同程度的清除。而且，自身抗體產(chǎn)生原因并未去除，機(jī)體仍然產(chǎn)生自身抗體，這可能是單一使用TPE治療結(jié)果并不樂(lè)觀的原因[4]。

糖皮質(zhì)激素是WAIHA一線治療藥物。利妥昔單抗是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原的人、鼠雜交單克隆抗體，靶向清除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞[2]，作為二線治療藥物目前逐漸被應(yīng)用于難治性AIHA。本報(bào)道中出現(xiàn)抗體“反跳現(xiàn)象”后，又連續(xù)進(jìn)行兩次血漿置換治療，血紅蛋白上升，與TPE后聯(lián)合利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素治療，取得了較好的療效。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，TPE與利妥昔單抗聯(lián)合治療成人WAIHA時(shí)，效果更好。該治療方案對(duì)于本例低體重兒童慢性難治性WAIHA患者也獲得較滿意的療效，達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)[6]。

綜上，血漿置換能迅速清除血漿中的自身抗體，在兒科特別是低體重兒童的治療時(shí)采取紅細(xì)胞預(yù)充方式維持容量平衡，掌握好關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)，可安全用于低體重患兒的救治。TPE聯(lián)合利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素抑制抗體的產(chǎn)生，可作為兒童慢性難治性溫自身免疫性溶血性貧血治療的一種選擇。長(zhǎng)期的治療效果，還有待進(jìn)一步的隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。