劉成義 陳源 李歡 何薇 陳澤儀 穆小萍

宮內(nèi)輸血（intrauterine transfusion，IUT）是一種治療各種原因引起胎兒貧血的重要措施，主要通過胎兒血管（主要為臍靜脈）或胎兒腹腔等途徑向胎兒輸血以減輕胎兒的貧血狀態(tài)及相關(guān)并發(fā)癥，從而改善宮內(nèi)胎兒貧血狀況。近年來，宮內(nèi)輸血作為一項(xiàng)安全性高、療效肯定的技術(shù)，得到了廣泛發(fā)展與應(yīng)用，在國(guó)外已成為嚴(yán)重貧血胎兒的重要治療手段[1-2]。由于國(guó)內(nèi)的宮內(nèi)輸血病例報(bào)道較少，本研究通過對(duì)廣東省婦幼保健院進(jìn)行過宮內(nèi)輸血的病例進(jìn)行回顧性分析，探討胎兒宮內(nèi)輸血治療的臨床應(yīng)用情況與治療效果，分析宮內(nèi)輸血與短期妊娠結(jié)局的相關(guān)性，為臨床治療和監(jiān)測(cè)提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支撐。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 納入符合宮內(nèi)輸血指征并于2017年1月～2021年5月在廣東省婦幼保健院進(jìn)行宮內(nèi)輸血的孕婦34例，年齡20～39歲，平均28.89±5.07歲。所有孕婦及家屬在輸血前均簽署知情同意書。宮內(nèi)輸血指征包括大腦中動(dòng)脈收縮期血流峰值流速（MCA-PSV值）＞1.5 MoM、超聲監(jiān)測(cè)胎兒存在腹水、心胸比擴(kuò)大、水腫、羊水過多等貧血征象以及胎兒臍血Hb＜100 g/L或HCT＜0.30[3-4]。胎兒水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：體腔積液≥2處，包括皮膚水腫（厚度≥5 mm）、胸腔積液、腹水或心包積液。

2 資料收集（1）收集孕婦及胎兒的基本信息，記錄孕婦年齡、孕產(chǎn)史、IUT輸注原因、次數(shù)、輸血量、首次宮內(nèi)輸血的孕周、水腫情況以及短期妊娠結(jié)局，排除資料不全病例。（2）收集胎兒輸血前后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)Hb、HCT和MCA-PSV值的變化情況。

3 研究方法 根據(jù)宮內(nèi)輸血治療后的短期妊娠結(jié)局，分為胎兒存活組和非存活組，比較兩組的孕婦年齡、輸血原因、輸血量、輸血次數(shù)、首次宮內(nèi)輸血孕周、輸血前后的Hb、HCT和MCA-PSV值的變化及進(jìn)行相關(guān)因素分析。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本及配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（min-max）表示，采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 胎兒宮內(nèi)輸血的原因 34例孕婦的胎兒異常符合宮內(nèi)輸血指征，共行63次宮內(nèi)輸血。兩組胎兒接受宮內(nèi)輸血原因見表1。原因不明性貧血、雙胎輸血綜合征、母胎血型不合和胎盤血管瘤為主要輸血原因，占88.24%（30/34）。胎盤血管瘤中有2例合并宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，因胎兒多發(fā)畸形引產(chǎn)。3例基因異常引產(chǎn)，包括染色體異常1例和地中海貧血2例。6例母胎血型不合的胎兒經(jīng)IUT治療后有5例存活，1例因胎兒多發(fā)畸形引產(chǎn)。與其他輸血原因相比，母胎血型不合的胎兒存活率明顯高于其他病因組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 胎兒宮內(nèi)輸血的原因及結(jié)局比較（例）

2 胎兒宮內(nèi)輸血Hb、HCT、MCA-PSV的變化比較 34例病例中，取首次宮內(nèi)輸血前后的Hb、HCT和MCA-PSV結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯示輸血前胎兒的Hb、HCT和MCA-PSV分別為58.14±25.59 g/L、18.73±7.77和62.92±16.81 cm/s；輸血后結(jié)果為111.45±25.07 g/L、34.29±7.81和44.70±17.47 cm/s。Hb和HCT輸血后的數(shù)值顯著升高，MCA-PSV則在輸血后明顯下降，三個(gè)指標(biāo)在胎兒宮內(nèi)輸血前后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-11.22、-10.20、6.49，P＜0.001）。分組顯示，兩組胎兒首次輸血前后Hb、HCT和MCA-PSV的變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（存活組t=-12.08、-11.38、4.36，非存活組t=-5.70、-5.16、5.79，P＜0.001），結(jié)果見表2，但各指標(biāo)在兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 兩組宮內(nèi)輸血Hb、HCT和MCA-PSV指標(biāo)變化情況

3 影響宮內(nèi)輸血胎兒存活的相關(guān)因素分析 34例病例在輸血前有水腫癥狀者14例（包括不明原因性水腫7例），其中胎兒存活組有6例（不明原因性水腫2例），非存活組8例（不明原因性水腫5例），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胎兒存活組的孕婦平均年齡小于非存活組，首次宮內(nèi)輸血孕周大于非存活組。存活組共行宮內(nèi)輸血43次，平均輸血量65.14±26.34 mL；非存活組20次，平均輸血量50.48±17.89 mL。兩組接受宮內(nèi)輸血的中位數(shù)分別為2次/例（1～6次/例）和1次/例（1～3次/例）。兩組之間的孕婦年齡、首次IUT孕周、宮內(nèi)輸血量與輸血次數(shù)對(duì)胎兒結(jié)局的影響比較，差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.074、2.236、2.556、2.251，P均＜0.05），孕產(chǎn)史之間的比較則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表3。將胎兒水腫、孕婦年齡、首次IUT孕周、宮內(nèi)輸血次數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果見表4。表4表明首次宮內(nèi)輸血孕周（OR=1.49，P=0.041）及宮內(nèi)輸血次數(shù)（OR=6.72，P=0.025）是宮內(nèi)輸血胎兒存活的保護(hù)因素。

表3 影響宮內(nèi)輸血胎兒存活的單因素分析

表4 影響宮內(nèi)輸血胎兒存活的多因素Logistic回歸分析

討 論

胎兒在母體內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育過程中易受各種因素影響而發(fā)生貧血，其中同種免疫反應(yīng)引起的胎兒溶血使胎兒紅細(xì)胞破壞增加，地中海貧血和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥等血紅蛋白病或微小病毒B19感染可抑制胎兒骨髓造血，使紅細(xì)胞生成減少，雙胎輸血綜合征和胎盤血管瘤等則可導(dǎo)致胎兒循環(huán)中紅細(xì)胞丟失過多而出現(xiàn)胎兒貧血[6]。貧血嚴(yán)重胎兒可導(dǎo)致其發(fā)育不良而引產(chǎn)或發(fā)生宮內(nèi)死亡的不良妊娠結(jié)局。宮內(nèi)輸血是治療胎兒貧血、補(bǔ)充血液成分的主要措施，可用于糾正胎兒貧血、水腫等疾病癥狀。本研究中，因不明原因性貧血而接受宮內(nèi)輸血的胎兒比例達(dá)35.29%（12/34例），占比較高，雖無法明確病因，但宮內(nèi)輸血可及時(shí)改善貧血狀況。本研究的短期妊娠結(jié)局顯示，在12例不明原因性貧血中有7例胎兒最終存活，表明宮內(nèi)輸血一定程度上延緩了疾病進(jìn)展，促進(jìn)了胎兒的發(fā)育成熟，從中獲得良好的妊娠結(jié)局。胎兒貧血的病因是決定宮內(nèi)輸血治療預(yù)后的關(guān)鍵因素，其他主要輸血原因分別為雙胎輸血綜合征、母胎血型不合和胎盤血管瘤。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]宮內(nèi)輸血原因較多為母胎血型不合引起的同種免疫性溶血性貧血，其導(dǎo)致胎兒紅細(xì)胞的破壞增加而引起貧血。在本研究中有6例母胎血型不合，其中4例為母胎Rh血型不合，共輸血16次，胎兒全部存活；2例ABO血型不合，1例存活，1例因胎兒多發(fā)畸形引產(chǎn)。母胎血型不合總體存活率為83.3%，明顯高于其他病因組，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[7]。

Hb、HCT和MCA-PSV是胎兒宮內(nèi)輸血應(yīng)用中的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。研究表明，超聲MCA-PSV與胎兒貧血程度呈正相關(guān)，是目前應(yīng)用最廣的預(yù)測(cè)胎兒貧血的指標(biāo)之一[9]。本研究結(jié)果顯示，胎兒存活組和非存活組的三個(gè)指標(biāo)在輸血前都提示胎兒處于中重度貧血狀態(tài)，胎兒輸血后Hb和HCT明顯升高，MCA-PSV則降至正常水平，說明貧血情況得到改善，宮內(nèi)輸血治療有效，三者聯(lián)合應(yīng)用有助于準(zhǔn)確判斷胎兒的貧血程度和治療效果。胎兒存活組和非存活組間三個(gè)指標(biāo)比較則無明顯差異，提示胎兒貧血糾正后仍需監(jiān)測(cè)胎兒整體情況，即使經(jīng)過對(duì)癥處理，胎兒依然可能結(jié)局不良，輸血后的胎兒成活率與其本身的疾病狀態(tài)有關(guān)，應(yīng)結(jié)合實(shí)際病因判斷胎兒的預(yù)后。

胎兒水腫是胎兒貧血至一定程度時(shí)出現(xiàn)的一種臨床表現(xiàn)，其病因較多，包括心血管系統(tǒng)異常、血液系統(tǒng)疾病、染色體異常、淋巴系統(tǒng)發(fā)育異常等，有10%～20%為原因不明性水腫[10]。本研究中，輸血前有水腫14例，不明原因性水腫7例（20.59%），與文獻(xiàn)報(bào)道相符[10]。在非存活組中，水腫例數(shù)（8例）與不明原因性水腫例數(shù)（5例）皆高于存活組（6例和2例），雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但水腫影響胎兒存活的趨勢(shì)明顯。國(guó)內(nèi)外研究表明，胎兒水腫是胎兒存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，李偲等[7]將70例同種免疫性胎兒溶血病分為水腫組（17例）和非水腫組（53例），發(fā)現(xiàn)胎兒水腫可降低胎兒宮內(nèi)輸血后的存活率。ITM LINDENBURG等[11]對(duì)491例同種免疫性貧血胎兒進(jìn)行宮內(nèi)輸血后分析圍產(chǎn)兒結(jié)局，表明水腫是導(dǎo)致不良結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素。本研究通過水腫對(duì)妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，由于病例較少，未能根據(jù)不同疾病的水腫情況作進(jìn)一步分組，當(dāng)前研究結(jié)果暫未看到不同疾病狀態(tài)下水腫與妊娠結(jié)局之間有明顯相關(guān)性（OR=0.23，P=0.277），下一步需擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)進(jìn)行探討分析，特別是不同疾病狀態(tài)下胎兒水腫及相關(guān)因素對(duì)貧血胎兒預(yù)后的影響。

單因素分析提示兩組孕婦年齡、首次宮內(nèi)輸血孕周、輸血量、宮內(nèi)輸血次數(shù)對(duì)胎兒的結(jié)局影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素Logistic回歸分析則提示首次宮內(nèi)輸血孕周和宮內(nèi)輸血次數(shù)是胎兒存活的保護(hù)因素。胎兒對(duì)輸血手術(shù)操作及輸血帶來的血容量變化的耐受能力隨孕周的增加而增強(qiáng)，首次宮內(nèi)輸血孕周較大，風(fēng)險(xiǎn)則相對(duì)較低，胎兒存活率升高。同時(shí)，胎兒宮內(nèi)輸血次數(shù)越多，反映貧血程度越重，需通過多次輸血糾正。由于胎兒在出現(xiàn)貧血時(shí)干預(yù)越及時(shí)，能夠耐受的輸血次數(shù)就越多，相應(yīng)輸血量也可隨胎兒體重增加而增加，即可通過多次宮內(nèi)輸血糾正貧血，盡可能延長(zhǎng)分娩孕周[12]，提高胎兒的存活率。

宮內(nèi)輸血被認(rèn)為是一種糾正胎兒貧血相對(duì)安全的治療手段，但依然存在風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中或術(shù)后都有可能出現(xiàn)血管、心臟損傷、心動(dòng)過緩、心臟驟停、胎死宮內(nèi)等相關(guān)并發(fā)癥[6，13]。目前報(bào)道與宮內(nèi)輸血手術(shù)相關(guān)的胎兒丟失率為0.9%～4.9%，其高危因素有胎兒水腫、小孕周貧血、臍動(dòng)脈穿刺和胎兒嚴(yán)重貧血等[14]。本研究中有1例不明原因性貧血胎兒在治療前已出現(xiàn)極重度貧血和水腫癥狀，在宮內(nèi)輸血時(shí)發(fā)現(xiàn)胎心停止，胎死宮內(nèi)。這可能與胎兒無法耐受較大的血容量變化及其自身疾病的嚴(yán)重程度等因素有關(guān)。宮內(nèi)輸血并發(fā)癥的發(fā)生可能是胎兒自身病情與侵入性宮內(nèi)操作共同作用的結(jié)果，因此在宮內(nèi)輸血前應(yīng)告知疾病本身嚴(yán)重程度以及宮內(nèi)治療存在的風(fēng)險(xiǎn)，在孕婦及家屬充分知情的情況下才可進(jìn)行。

綜上所述，本研究通過妊娠結(jié)局進(jìn)行分組，回顧性分析了宮內(nèi)輸血治療貧血胎兒的臨床應(yīng)用價(jià)值。宮內(nèi)輸血臨床應(yīng)用范圍廣，能夠糾正各種因素導(dǎo)致的胎兒貧血，并發(fā)癥少，療效可靠。胎兒自身疾病的嚴(yán)重程度不同會(huì)影響胎兒的存活率，對(duì)于未明確貧血原因而家屬有保留胎兒意愿時(shí)，可行宮內(nèi)輸血對(duì)癥治療，這對(duì)提高貧血胎兒存活率方面具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突