梁寶方， 李沃田， 楊 文， 黎事倫， 徐永祥

南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院1.臨床藥學科；2.醫(yī)院感染管理科，廣東 東莞523059

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是引起醫(yī)院和社區(qū)感染的重要致病菌之一。2019年中國細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，KP對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率呈不斷上升趨勢，KP對美羅培南、亞胺培南的耐藥率由2005年的2.9%、3.0%逐漸上升至2019年的26.8%、25.3%；此外，KP是引起革蘭氏陰性菌血流感染的第二大常見原因[1]。KP菌株具有很強的毒力，甚至具有廣泛耐藥性，給臨床抗感染治療帶來很大困難，導致KP血流感染患者的病死率不斷上升[2]。本研究旨在探討KP血流感染患者預后影響因素及不同預后患者耐藥性，分析敏感KP(susceptible Klebsiella pneumoniae，S-KP)與多重耐藥KP(multi-drug resistant Klebsiella pneumoniae，MDR-KP)血流感染患者治療方案及預后情況，以期為臨床診療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2018年1月至2020年10月南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院收治的260例KP血流感染患者為研究對象，通過查閱電子病歷，收集并回顧性分析患者臨床資料。納入標準：(1)患者均符合美國疾控中心關于KP血流感染的診斷標準[3]；(2)年齡≥18歲；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)患者于24 h內(nèi)出院；(2)合并其他細菌血流感染。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 患者血標本均在我院微生物室行培養(yǎng)、鑒定菌種并實施體外藥敏試驗。根據(jù)美國2014年臨床和實驗室標準協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)推薦的標準判斷藥敏情況[4]。根據(jù)KP對抗菌藥物的敏感性分為S-KP和MDR-KP。MDR-KP包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)-KP和碳青霉烯耐藥(carbapenem resistant，CR)-KP。采用酶抑制劑增強紙片確證法和紙片篩選法測定產(chǎn)ESBLs株病原菌(紙片購自英國OXOID公司)。CR-KP定義參照《美國2012年疾病預防控制中心控制指南簡介》[5]。治療采用單藥治療或聯(lián)合治療，單藥治療方案主要為碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺加酶抑制劑；聯(lián)合治療方案主要以碳青霉烯類為基礎聯(lián)合喹諾酮類或氨基糖苷類或替加環(huán)素。

1.3 觀察指標 收集入選患者年齡、性別、院內(nèi)感染、入住ICU、基礎疾病、侵入性操作(機械通氣、深靜脈置管、尿管、血液濾過)、手術、白蛋白、住院時間、住院費用、膿毒性休克、抗菌藥物治療方案、抗菌藥物耐藥及預后情況。

2 結果

2.1 KP血流感染患者菌株檢出情況 本研究共納入260例KP血流感染患者，70.8%(184/260)為S-KP感染，29.2%(76/260)為MDR-KP感染。其中，血標本分離ESBL-KP株檢出率為26.2%(68/260)，CR-KP檢出率為3.1%(8/260)。

2.2 KP血流感染患者病死危險因素分析 根據(jù)患者預后情況，分為存活組(n=233)與病死組(n=27)。Logistic單因素分析結果顯示，入住ICU、MDR-KP、腫瘤、機械通氣、深靜脈置管、尿管、血液濾過、白蛋白水平和膿毒性休克是KP血流感染患者病死的相關危險因素(P<0.05)。見表1。進一步行Logistic多因素回歸分析，結果顯示，MDR-KP、腫瘤、機械通氣、深靜脈置管、白蛋白水平是KP血流感染患者病死的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.3 存活組與病死組對抗菌藥物耐藥情況比較 病死組對常用藥敏試驗抗菌藥物頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁耐藥的患者比例均顯著高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組對左氧氟沙星耐藥的患者比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 單因素Logistic回歸分析/例(百分率/%)

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 S-KP組與MDR-KP組患者臨床特征比較 因MDR-KP感染是病死的獨立危險因素，將本研究納入的患者進一步分為S-KP組(n=184)與MDR-KP組(n=76)，對其臨床特征進行比較。MDR-KP組院內(nèi)感染、深靜脈置管、尿管、血液濾過治療患者比例及住院時間、住院費用、病死率均高于S-KP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 存活組與病死組KP對抗菌藥物耐藥性比較/例(百分率/%)

表4 S-KP組與MDR-KP組患者臨床特征比較/例(百分率/%)

2.5 抗菌藥物治療及轉歸 單一抗菌藥物治療患者中，S-KP血流感染患者168例，MDR-KP血流感染患者64例。采用單一抗菌藥物治療的S-KP血流感染患者病死率為7.1%(12/168)，采用單一抗菌藥物治療的MDR-KP血流感染患者病死率為15.6%(10/64)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。二聯(lián)抗菌藥物治療患者中，S-KP血流感染患者16例，MDR-KP血流感染患者12例。采用二聯(lián)抗菌藥物治療的S-KP血流感染患者無病死，采用二聯(lián)抗菌藥物治療的MDR-KP血流感染患者病死率為41.7%(5/12)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

KP是腸桿菌科的克雷伯菌屬成員之一，定植于人體的消化道、體表以及呼吸道等部位，主要在宿主防御能力受損時引起感染。目前，KP發(fā)病率呈上升趨勢，全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示2014—2019年KP連續(xù)居血培養(yǎng)臨床分離菌第3位，血培養(yǎng)KP對美羅培南、亞胺培南的耐藥率增高明顯，耐藥率接近10%[6]。細菌耐藥對臨床治療相關血流感染造成一定困難，而MDR-KP感染患者往往具有較高的病死率[7]。本研究藥敏試驗結果也證實，病死組對常用藥敏試驗抗菌藥物頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁的耐藥率均顯著高于存活組。

KP的多重耐藥通常與ESBL的產(chǎn)生有關。ESBL-KP菌株存在頭孢噻肟酶耐藥基因，且攜帶有氨基糖苷類鈍化酶、頭孢菌素酶和喹諾酮類耐藥基因，表現(xiàn)出多重耐藥[8-9]。查翔遠等[10]研究報道，南京某醫(yī)院KP血流感染患者的ESBL-KP株檢出率為43.7%，CR-KP檢出率為33.8%。分析某醫(yī)院5年KP血流感染患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，297例患者中，S-KP感染患者僅占38.38%，而MDR-KP、泛耐藥KP(extensively-drug resistant Klebsiella pneumoniae,XDR-KP)感染患者共占61.62%[11]。本研究中，MDR-KP尤其CR-KP檢出率較低，分析其原因，可能與我院多重耐藥菌防控管理較規(guī)范及不同地區(qū)流行情況不同有關。2014—2019年全國細菌耐藥監(jiān)測報告CR-KP相關數(shù)據(jù)顯示，不同地區(qū)CR-KP檢出率不同，河南省及上海市CR-KP檢出率較高，分別為32.8%、28.7%，而廣東地區(qū)檢出率僅為6.1%[12]。

本研究結果顯示，MDR-KP感染是KP血流感染患者病死的獨立危險因素。進一步對MDR-KP組、S-KP組血流感染患者臨床特點進行比較，MDR-KP組院內(nèi)感染、深靜脈置管、尿管、血液濾過治療患者比例及住院時間、住院費用、病死率均高于S-KP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。有研究報道，各類侵入性操作是導致患者出現(xiàn)醫(yī)院感染的影響因素[13-15]。這提示臨床醫(yī)師在實施侵入性操作過程中，必須嚴格遵守無菌操作，最大程度降低患者發(fā)生感染的概率。此外，住院時間長的患者更易篩選出多重耐藥菌，增加治療難度及住院費用。本研究還發(fā)現(xiàn)，采用單一抗菌藥物、二聯(lián)抗菌藥物治療的MDR-KP血流感染患者病死率均顯著高于S-KP血流感染患者。因此，臨床中遇到MDR-KP嚴重感染的情況，應避免單一抗菌藥物抗感染治療，但二聯(lián)治療的臨床效益也尚需進一步的研究論證。本研究納入患者中，暫無使用三聯(lián)抗菌藥物治療患者，未能對二聯(lián)抗菌藥物治療與三聯(lián)抗菌藥物治療患者的預后進行比較，仍需后續(xù)研究探討。此外，本研究因CR-KP檢出率低，未能進一步對MDR-KP血流感染患者進行ESBL-KP、CR-KP亞組比較，存在一定缺陷。

綜上所述，MDR-KP血流感染是患者病死的獨立危險因素，增加患者住院時間、費用及病死率。減少耐藥菌產(chǎn)生及不必要的侵入性操作，給予合理的抗菌藥物治療，是控制醫(yī)院感染、改善預后的重點。