李丹琪， 代英杰

1.開灤總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶靜脈溶栓是國內(nèi)外腦血管病指南一致推薦的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)血管再通治療的有效方法之一[1-2]。目前，阿替普酶靜脈溶栓治療的時間窗為4.5 h[3-4]。由于時間限定，能夠在時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓治療的患者不足3%[2]。延長靜脈溶栓時間窗，使更多患者有機會接受溶栓治療并獲益，是卒中領(lǐng)域的研究熱點。后循環(huán)缺血性卒中(posterior circulation ischemic stroke，PCIS)約占AIS的20%，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，影像學(xué)早期可有假陰性，不易識別，導(dǎo)致發(fā)病至溶栓治療時間超過4.5 h時間窗的可能性更大[5-6]。真實世界的臨床實踐中常有PCIS患者出現(xiàn)阿替普酶超時間窗應(yīng)用情況[7-8]。本研究回顧分析PCIS靜脈溶栓患者臨床資料，旨在比較時間窗內(nèi)(發(fā)病至溶栓治療時間≤4.5 h)和超時間窗(發(fā)病至溶栓治療時間為4.5～12.0 h)的PCIS患者進行阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性，以期為擴大PCIS靜脈溶栓時間窗提供一定臨床依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2012年1月至2019年12月收治的118例行阿替普酶靜脈溶栓治療的PCIS患者臨床資料，根據(jù)患者發(fā)病至溶栓治療時間分為A組(n=60)與B組(n=58)。A組患者于發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療，B組患者于發(fā)病4.5～12.0 h間應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并于發(fā)病后24～36 h經(jīng)頭部核磁共振和(或)CT檢查證實為PCIS；符合靜脈溶栓適應(yīng)證，且無絕對禁忌證；年齡>18歲；靜脈溶栓時間在發(fā)病后12 h內(nèi)；患者或其家屬同意靜脈溶栓并簽署知情同意書；患者隨訪時間至少3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型的腦血管病如腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管畸形等；發(fā)病前改良Rankin’s量表(modified Rankin′s scale,mRS)評分≥4分；伴嚴重心、肝、腎等器官功能障礙或無法配合檢查者；前后循環(huán)同時受累或受累區(qū)域不明者；胚胎型大腦后動脈者；動脈溶栓或血管內(nèi)治療者。兩組患者一般資料及臨床相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床相關(guān)指標(biāo)比較/例(百分率/%)

組別溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(`x±s,評分/分)病因分型動脈粥樣硬化心源性小/微血管病其他病因不明原因A組(n=60)5.77±5.8923(38.3)2(3.3)23(38.3)1(1.7)11(18.4)B組(n=58)5.22±5.6429(50.0)3(5.2)19(32.7)0(0)7(12.1)t/χ2值0.5111.6290.2660.4000.9570.895P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05組別國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(x±s)血管分段近段中段末端中+末段近+中段近+中+末段A組(n=60)1.11±0.248(13.3)31(51.7)16(26.7)2(3.3)1(1.7)2(3.3)B組(n=58)1.18±0.2710(17.2)28(48.3)13(22.4)3(5.2)3(5.2)1(1.7)t/χ2值1.4460.3480.1360.2880.2461.1070.308P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 治療方法 靜脈溶栓治療及缺血性卒中二級預(yù)防治療參照《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識(2012版)》[9]、《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》[3]。兩組患者按0.90 mg/kg給予阿替普酶(生產(chǎn)廠家:Boehringer Ingelheim；進口藥品注冊證號:S20160054)，最大劑量不超過90 mg。最初10%劑量的阿替普酶在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量于1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。后續(xù)給予改善腦循環(huán)代謝、口服他汀類藥物抗動脈硬化等治療，合并其他癥狀或并發(fā)癥患者給予相應(yīng)的對癥治療。24 h后復(fù)查頭部CT，無腦出血患者根據(jù)病因分型給與抗栓藥物治療[9]。

1.3 安全性及有效性評估指標(biāo)

1.3.1 安全性評估 通過卒中后24～36 h出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)、癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)及90 d患者病死情況評估阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性。HT參照歐洲卒中協(xié)作研究Ⅰ(the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ,ECASSⅠ)的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[10]分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和腦實質(zhì)出血(parenchymal hemorrhage,PH)。SICH參照歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ(the European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ,ECASSⅡ)標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.3.2 有效性評估 通過主要有效性結(jié)局指標(biāo)90 d mRS評分評估阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性，mRS評分≤2分定義為遠期預(yù)后良好，mRS評分>2分定義為遠期預(yù)后不良[12]。

2 結(jié)果

2.1 阿替普酶靜脈溶栓治療安全性評估 兩組患者90 d病死率、HT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生SICH。見表2。

表2 阿替普酶靜脈溶栓治療安全性評估指標(biāo)比較/例(百分率/%)

2.2 阿替普酶靜脈溶栓治療有效性評估 兩組患者90 d mRS評分及遠期預(yù)后情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 阿替普酶靜脈溶栓治療有效性評估指標(biāo)比較/例(百分率/%)

2.3 Logistic 回歸分析 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，超時間窗(發(fā)病至溶栓治療時間為4.5～12.0 h)進行靜脈溶栓對遠期預(yù)后(OR=0.936，95%可信區(qū)間0.376～2.330)、90 d病死率(OR=1.582，95%可信區(qū)間0.255～9.830)及HT發(fā)生率(OR=2.107，95%可信區(qū)間0.186～23.890)無顯著影響(P>0.05)。

3 討論

延長靜脈溶栓治療時間窗，使更多患者得到臨床獲益，是AIS治療的研究熱點。近年來，再灌注治療時間窗已有逐步被組織窗取代的趨勢。有研究顯示，血管內(nèi)治療的時間窗已經(jīng)擴大到24.0 h[13-14]。另有研究(未交代是否納入PCIS)在灌注成像指導(dǎo)下，將阿替普酶靜脈溶栓時間窗擴大到9.0 h[15]。以上研究主要基于前循環(huán)急性缺血性卒中，PCIS發(fā)病率較低，在臨床研究中常常被忽略，相關(guān)高質(zhì)量研究較少。有研究報道，與前循環(huán)缺血性卒中靜脈溶栓治療相比，PCIS靜脈溶栓治療同樣有效，甚至療效更佳[16]。由于PCIS癥狀、體征多樣，常常難以辨識，患者在溶栓治療時間窗內(nèi)難以及時評估病情，導(dǎo)致靜脈溶栓患者到院至用藥時間(door-to-needle time，DNT)常較前循環(huán)缺血性卒中延長[12，17]，但溶栓后出血風(fēng)險較前循環(huán)缺血性卒中低[10-11，18-19]。我國2017靜脈溶栓科學(xué)聲明提出PCIS比前循環(huán)缺血性卒中溶栓時間窗可相對延長[20]，但并未給更詳細的推薦意見。目前，有關(guān)PCIS接受靜脈溶栓治療的最佳時間窗仍存在爭議[21-23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者溶栓后HT發(fā)生率及90 d病死率均無明顯差異，且均未發(fā)生SICH，說明在4.5～12.0 h時間窗行阿替普酶靜脈溶栓治療可能是安全的。目前，PCIS溶栓后HT發(fā)生率較低的原因尚不明確，可能與PCIS病灶體積較小、側(cè)支循環(huán)較好、腦干由末端小動脈滋養(yǎng)及腦干小腦耐受缺血能力較強有關(guān)[24-26]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者90 d mRS評分及遠期預(yù)后無明顯差異，提示PCIS患者在發(fā)病4.5～12.0 h內(nèi)行阿替普酶溶栓治療仍然有效。Montavont等[27]研究表明，在發(fā)病7.0 h內(nèi)對PCIS患者行阿替普酶治療可能是安全且有效的。Tsao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，PCIS患者在發(fā)病8.0 h內(nèi)接受靜脈溶栓可能獲益。本研究中，90 d預(yù)后良好患者比例偏高，可能與本組患者基線NIHSS評分偏低有關(guān)，但由于NIHSS評分對于后循環(huán)神經(jīng)功能缺損的評估并不敏感，因此，筆者認為基線NIHSS評分偏低并不能否定靜脈溶栓在本研究中療效方面的作用。此外，本研究觀察的溶栓時間窗更長，為PICS超時間窗溶栓治療積累了一定的經(jīng)驗。本研究也存在一定不足之處，為北方城市單一中心回顧性研究，且所選患者NIHSS評分偏低，可能存在選擇偏倚，且樣本量偏小，一定程度上影響結(jié)果的可靠性。

綜上所述，PCIS患者適當(dāng)延長阿替普酶靜脈溶栓時間窗(4.5～12.0 h)溶栓可能是安全且有效的，值得進一步研究驗證。