李琬琰， 邵祥忠， 李 林， 趙海霞， 吳薇薇， 柯開(kāi)富

1.海安市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 海安 226600；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 226001

高血壓是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，高血壓性腦出血是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1-2]。腦出血是繼缺血性中風(fēng)之后的第二大常見(jiàn)中風(fēng)原因，其病死率和發(fā)病率較高[3]。持續(xù)且嚴(yán)重的血壓升高可能導(dǎo)致持續(xù)性出血，進(jìn)而加重腦出血情況，并造成不良后果[4]。血壓輕度至中度升高時(shí)，最初是靠動(dòng)脈和小動(dòng)脈血管收縮來(lái)維持組織灌注水平恒定。然而，隨著血壓升高，這種自動(dòng)調(diào)節(jié)最終會(huì)失敗，隨之而來(lái)的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管壓力升高會(huì)導(dǎo)致血管壁急性損傷。血管內(nèi)皮破裂使血漿成分(包括纖維蛋白樣物質(zhì))進(jìn)入血管壁，導(dǎo)致血管腔變窄或閉塞。在大腦內(nèi)，這種自動(dòng)調(diào)節(jié)失敗會(huì)導(dǎo)致突破性血管舒張，從而引發(fā)高血壓性腦出血。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子從小鼠頜下腺中提取純化，是一種神經(jīng)保護(hù)劑[5]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子常被用于促進(jìn)神經(jīng)損傷的恢復(fù)和治療，主要包括視功能修復(fù)、腦癱治療、面癱改善等。本研究旨在探討注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平對(duì)高血壓腦出血患者神經(jīng)功能缺損的治療效果及對(duì)血清炎性因子水平的影響，以期為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年3月至2019年1月收治的100例高血壓腦出血患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組與B組，每組各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年滿18周歲；為初發(fā)病患者；符合《中國(guó)高血壓防治指南》2018年修訂版中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)頭顱CT確診為腦出血，即急性起病且伴神經(jīng)功能缺損癥狀；發(fā)病24 h內(nèi)接受治療；無(wú)其他影響患者預(yù)后的嚴(yán)重疾病，生命體征平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血量>30 ml；收縮壓>220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>130 mmHg；患嚴(yán)重造血系統(tǒng)或免疫性疾??；深度昏迷患者；因腫瘤、腦器質(zhì)性病變等其他疾病引起腦出血；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；無(wú)法順從接受治療者。A組男性32例，女性18例；年齡范圍56～79歲，年齡(60.17±6.82)歲；血腫體積范圍7～30 cm3，血腫體積(20.68±5.20)cm3；基底節(jié)出血28例，丘腦出血13例，腦葉出血5例，小腦出血3例，腦室出血1例。B組男性30例，女性20例；年齡范圍53～75歲，年齡(61.05±7.13)歲；血腫體積范圍10～30 cm3，血腫體積(20.06±4.99)cm3；基底節(jié)出血27例，丘腦出血15例，腦葉出血5例，小腦出血2例，腦室出血1例。兩組患者性別、年齡、血腫體積、出血部位比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且在其監(jiān)督下進(jìn)行，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予絕對(duì)臥床、吸氧及控制血壓、血糖等常規(guī)治療，并給予20%甘露醇(石家莊鹿泉制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：H13020207)靜脈滴注。此外，A組患者給予尼莫地平(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140105)靜脈滴注，每次10 mg，1次/d，連續(xù)治療2周。B組患者在A組治療基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(未名生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20060052)肌肉注射，每次18 μg，1次/d，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)估 治療前、治療后,采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)對(duì)患者神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；采用日常生活活動(dòng)能力量表(activities of daily living，ADL)評(píng)估患者日常生活情況。

1.3.2 臨床療效評(píng)估 神經(jīng)功能缺損程度好轉(zhuǎn)>90%為治愈；神經(jīng)功能缺損好轉(zhuǎn)為46%～90%為顯效；神經(jīng)功能缺損好轉(zhuǎn)為18%～45%為有效；神經(jīng)功能缺損好轉(zhuǎn)<18%或無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重為無(wú)效。

有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.3.3 腦水腫帶體積 計(jì)算治療前、治療后兩組患者腦水腫帶體積。CT檢查采用常規(guī)平掃，層厚、層中心距均為5 mm。

腦出血病灶體積=病灶最大層面長(zhǎng)×寬×層間距×病灶層數(shù)×0.5

血腫體積=血腫最大層面長(zhǎng)×寬×層間距×血腫層數(shù)×0.5

腦水腫帶體積=腦出血病灶體積-血腫體積

1.3.4 血清炎性因子水平檢測(cè) 治療前、治療后，分別抽取患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，4℃ 3 000 r/min離心10 min收集上清，-20℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平，操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.5 觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄發(fā)生時(shí)間和癥狀，并及時(shí)給予針對(duì)性治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組患者治療有效率為90.0%(45/50)，顯著高于A組的66.0%(33/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較 治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均低于治療前，且B組低于A組；兩組患者ADL評(píng)分均高于治療前，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較評(píng)分/分)

2.3 兩組患者腦水腫帶體積及血腫體積比較 治療前，兩組患者腦水腫帶體積、血腫體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者腦水腫帶體積、血腫體積均小于治療前，且B組小于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腦水腫帶體積及血腫體積比較體積/ml)

2.4 兩組患者血清炎性因子水平比較 治療前，兩組患者血清HMGB1、IL-6、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清HMGB1、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為32.0%(16/50)，B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%(15/50)，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

3 討論

腦出血后患者易進(jìn)展為神經(jīng)功能惡化，出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞水平升高、炎性因子水平急劇上升等癥狀和變化[7-8]。有研究報(bào)道，急性腦出血后，短期內(nèi)免疫水平變化致使白細(xì)胞趨向出血部位，同時(shí)，中性細(xì)胞釋放炎性因子和其他細(xì)胞毒性因子，改變血管通透性，導(dǎo)致出血周圍組織出現(xiàn)細(xì)胞腫脹和組織水腫，破壞血腦屏障，介導(dǎo)二次腦損傷的發(fā)生[7,9]。在此過(guò)程中，組織周圍的肉芽形成擠壓受損組織，加重血腫壓力致周圍組織水腫更嚴(yán)重，從而加重腦和神經(jīng)損傷。若未得到及時(shí)有效地救治，患者很有可能發(fā)生不可逆的神經(jīng)功能缺失，影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至可能致殘。

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

本研究結(jié)果顯示，B組患者治療有效率為90.0%(45/50)，顯著高于A組的66.0%(33/50)，說(shuō)明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平對(duì)高血壓腦出血患者神經(jīng)功能缺損療效優(yōu)于尼莫地平單用。本研究中，治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分均較治療前改善，且B組患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分均優(yōu)于A組，說(shuō)明治療后，患者神經(jīng)功能缺損和日常生活功能均有所恢復(fù)，且鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平治療能更好改善患者神經(jīng)功能和日常生活功能。本研究中，治療后，兩組患者腦水腫帶體積、血腫體積均小于治療前，且B組小于A組，以此推斷鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平治療能有效幫助縮小腦血腫及其周圍水腫體積。此外，本研究中，兩組患者治療后的血清HMGB1、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且B組低于A組，提示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平治療能更有助于改善患者炎癥因子水平。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)在給予針對(duì)性治療后，癥狀均緩解，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，這說(shuō)明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平治療高血壓腦出血患者未增加用藥期間的不良反應(yīng)。

動(dòng)物模型研究顯示，在神經(jīng)損傷部位注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)交感神經(jīng)末梢損傷的恢復(fù)[10]。有動(dòng)物研究證實(shí)，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能縮短神經(jīng)損傷模型的電位各波潛伏期，說(shuō)明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠幫助神經(jīng)損傷恢復(fù)，與本研究結(jié)果一致[11]。同時(shí)，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子還能減輕動(dòng)物模型神經(jīng)損傷的髓鞘腫脹，與本研究患者腦水腫帶體積明顯減小的結(jié)果一致[12]。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼莫地平治療高血壓腦出血神經(jīng)功能損傷的臨床療效顯著，能明顯縮小患者腦水腫帶體積、血腫體積，降低炎性因子水平，有助于恢復(fù)日常生活功能，減輕神經(jīng)功能損傷。