安子萌 付乾芳 陳朝遠(yuǎn) 王賀昱 張喜蓮

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）是一種常見于嬰兒期的癲癇性腦病，以痙攣發(fā)作、精神發(fā)育遲滯及腦電圖高峰失律為主要特點(diǎn)[1-2]，發(fā)病率為0.43‰[3]。IS 患兒常伴隨認(rèn)知障礙、自閉癥等[4]，其治愈率較低、預(yù)后不良，對家庭產(chǎn)生沉重負(fù)擔(dān)。目前一線用藥為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）[5]，長期使用易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、體重增加等不良反應(yīng)[6]，而中西醫(yī)結(jié)合治療有著更好的療效及安全性[7]。隨著IS 文獻(xiàn)逐年增長，研究不斷深入，然而使用人工檢索的方法難以從宏觀的角度了解IS 的概況。因此，本研究通過對作者、關(guān)鍵詞等提取，以可視化的方式展示，方便讀者了解其歷史脈絡(luò)，揭示研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢；使用VOSviewer 1.6.17、CiteSpace 5.7.R2 繪制相關(guān)知識圖譜，為該領(lǐng)域研究提供新參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

分別收集中國知網(wǎng)、萬方知識服務(wù)平臺、VIP、CBM 數(shù)據(jù)庫中與IS 相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索式為：（嬰兒痙攣癥OR West 綜合征）。檢索期限為1975 年1 月至2022 年6 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①國內(nèi)公開發(fā)表的論文；②文獻(xiàn)主題為嬰兒痙攣癥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①會議、報紙、通知等文獻(xiàn)；②基本資料信息不全。

1.4 數(shù)據(jù)處理

使用NoteExpress 3.5 軟件進(jìn)行查重及篩選，對于疾病名、證型、治法參考《中醫(yī)兒科學(xué)》[8]中相關(guān)描述，刪除“嬰兒痙攣癥”“West 綜合征”等主題相關(guān)詞。合并“妥泰”“托吡酯”等同義詞。參數(shù)：CiteSpace 使用“Pruning sliced networks”修剪。根據(jù)普賴斯定律[9]，核心作者最低發(fā)文量（npmax為最高作者的發(fā)文量），使用VOSviewer 繪制可視化圖譜。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)處理結(jié)果及發(fā)文年代分布

共檢索到3 853 篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)1 130 篇，會議、報紙、通知401 篇，人工剔除不相關(guān)文獻(xiàn)555 篇，最終納入文獻(xiàn)1 767 篇，其中西醫(yī)1 465 篇，中醫(yī)302 篇。

文獻(xiàn)在1975 年—2021 年呈逐漸上升趨勢。1975—1999 年平均每年發(fā)表15.2 篇；2000 年1 月至2022 年6 月，平均每年發(fā)表60.3 篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)年發(fā)文量分布圖

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)及機(jī)構(gòu)分析

共包含3 358 名作者，西醫(yī)發(fā)文量最高為鄒麗萍，發(fā)表52 篇；中醫(yī)為劉金民，發(fā)表26 篇。根據(jù)普賴斯定律，西醫(yī)≥5 篇，中醫(yī)≥3 篇的作者為核心作者，共160 名。利用VOSviewer 繪制核心作者密度圖（圖2），利用CiteSpace 繪制研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖（圖3），形成西醫(yī)以鄒麗萍（中國人民解放軍總醫(yī)院）、張月華（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；中醫(yī)以劉金民（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院）、馬融（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）為代表的研究團(tuán)隊。

圖2 核心作者密度圖

圖3 研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖

2.3 研究主題分析

2.3.1 共現(xiàn)分析 使用VOSviewer 軟件繪制共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖4；中醫(yī)、西醫(yī)各頻次排名前10 位的關(guān)鍵詞見表1。

表1 頻次前10 位的關(guān)鍵詞

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 聚類分析 本文通過CiteSpace 進(jìn)行K-Means 聚類分析，共得出8 個聚類；節(jié)點(diǎn)數(shù)最高的聚類為腦性癱瘓（圖5）。模塊度Q 值為0.68、0.71（>0.3），聚類效果較好；輪廓系數(shù)為0.87、0.95（＞0.5），同質(zhì)化程度較好。

圖5 關(guān)鍵詞聚類分析圖

2.3.3 突現(xiàn)、時區(qū)分析 西醫(yī)：①1975—1995 年主要研究IS 發(fā)作類型及腦電圖特征；②1996—2005 年注重療效觀察，藥物以ACTH、托吡酯為主；③2006 年至今藥物研究以氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）、左乙拉西坦為主，此外生酮飲食在此期間成為熱點(diǎn)，機(jī)制研究以基因突變?yōu)橹?。中醫(yī)：①1994—2005 年，證候分型、針刺治療為主要研究熱點(diǎn)；②2006—2015 年，注重中西醫(yī)結(jié)合治療，穴位埋線、推拿等外治法引入IS 的治療，機(jī)制研究以柴胡皂苷為主，此外多藥耐藥的患兒也得到了重視；③2015 年至今中藥以柴貝止癇湯、定癇湯為主，減少發(fā)作頻率、名醫(yī)經(jīng)驗成為熱點(diǎn)。見圖6～7。

圖6 關(guān)鍵詞時間突現(xiàn)分析圖

圖7 關(guān)鍵詞共現(xiàn)時區(qū)圖

3 討論

3.1 現(xiàn)狀分析

3.1.1 西醫(yī)現(xiàn)狀I(lǐng)S 的病因尚不明確，目前常見的病因有缺血缺氧性腦病、基因突變、腦損傷等[10]?；蛲蛔儚?015 年至今為熱點(diǎn)，隨著基因檢測技術(shù)的完善，根據(jù)突變的不同，采取不同的治療策略，STXBP1 基因突變推薦使用左乙拉西坦治療[11]；而對于SCN1A 基因，則推薦使用ACTH 治療[12]。如今治療IS 的藥物種類較多，且均有一定效果。使用單藥治療，有20%～40%患兒可控制發(fā)作[13]，聯(lián)合用藥以ACTH 聯(lián)合VGB 最佳，可使72%患兒得到控制[5]。然而，西藥存在一定的不良反應(yīng)，服用VGB 超過6 個月的患兒有34%出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性，ACTH 則出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、易怒等[6]。此外，生酮飲食也是近年的熱點(diǎn)研究，有研究表明該療法可控制66%的患兒，保證療效的同時，還具有安全性[14]。

3.1.2 中醫(yī)現(xiàn)狀“痰”是目前公認(rèn)的病機(jī)著眼點(diǎn)，不同醫(yī)家從體質(zhì)、陰陽等多有發(fā)揮[15-16]。劉金民注重痰、氣的關(guān)系，總結(jié)出柴貝止癇湯[17]可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[18]，調(diào)控海馬N-cadherin 的表達(dá)[19]。馬融應(yīng)用“少火生氣理論”，總結(jié)出附子細(xì)辛湯[16]。然而目前中醫(yī)領(lǐng)域內(nèi)團(tuán)隊劃分明顯，團(tuán)隊間合作尚有欠缺。治療手段以中藥、針刺、穴位埋線、推拿為主，研究處于控制發(fā)作階段。中醫(yī)外治法以針刺頻次最高。鄭香春等[20]針刺大椎、脾俞、肝俞、陽陵泉抑制P-gp 的表達(dá)。鐘向陽等[21]針刺百會、人中、內(nèi)關(guān)、后溪聯(lián)合中藥較ACTH 組療效好。此外，穴位埋線、推拿治療也取得較好效果[22-23]。中藥機(jī)制研究中，柴胡皂苷熱度較高，柴胡皂苷可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖及腺苷激酶的表達(dá)[24]，也可通過ZO-1/ZONAB 信號通路減少神經(jīng)元的損傷[25]。

3.2 發(fā)展趨勢

①隨著與國際研究接軌，藥品的研發(fā)和中醫(yī)特色療法逐漸創(chuàng)新，在基礎(chǔ)的針刺、中藥上，引進(jìn)了西藥聯(lián)合應(yīng)用，近年來更增加了穴位埋線、推拿治療等綜合療法，豐富了臨床診療決策；②在沿用原有經(jīng)典方劑基礎(chǔ)上，發(fā)展為柴貝止癇湯、附子細(xì)辛湯等名醫(yī)驗方，提高了療效；③由于IS 患兒基因突變點(diǎn)位不同，對藥物的敏感性存在差異，針對基因突變的差異，精準(zhǔn)治療逐漸成為新的治療方式；④目前激素仍是西醫(yī)領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)，對于大劑量激素的使用、不同劑型的應(yīng)用，其療效、安全性的研究得到了重視；⑤近年來，引入了隨機(jī)對照試驗、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新的研究方法，為基礎(chǔ)、臨床研究提供了支持。

3.3 不足與展望

IS 常伴隨其他合并癥，且預(yù)后不佳，對于如何減少合并癥，改善預(yù)后研究較少。IS 發(fā)病率逐年提高，藥物臨床需求不斷擴(kuò)大，目前尚無針對IS 的中成藥，無法滿足當(dāng)前臨床需要。此外中醫(yī)缺乏針對不同基因突變的精準(zhǔn)治療，尚缺乏中西醫(yī)專家共識及指南，尚無明確的證型及專家推薦用藥，未來IS 中成藥、精準(zhǔn)治療、指南及專家共識的制定可能成為發(fā)展趨勢。