韓如雪，梁 翔，馬旭輝，郭 偉，吳云騰，任國欣

1.濰坊醫(yī)學院口腔醫(yī)學院，山東 濰坊 261000；

2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院，口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海交通大學口腔醫(yī)學院，國家口腔醫(yī)學中心，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海 200011；

3.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院胸外科，上海 200011

黑色素瘤是一種由黑色素細胞惡變引起的惡性腫瘤，而黑色素細胞可見于表皮、毛囊和口腔黏膜等全身多處組織［1-2］?？谇火つ盒院谏亓觯╫ral mucosal melanoma，OMM）是一類原發(fā)于口腔黏膜、預后較差的黑色素瘤亞型［3］。近年來關(guān)于黑色素瘤的研究包括靶向治療、免疫治療等均取得了很多突破性進展［4］，但是這些治療進展似乎與OMM關(guān)系很不密切，其5年生存率始終徘徊于10% ～ 30%［5］。

遠處轉(zhuǎn)移是OMM患者死亡的主要原因之一［6］，由于缺乏特征性突變基因，OMM一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，治療方法非常有限，大部分患者在1 ～ 2年內(nèi)死亡。OMM最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位為肺［7］，很多患者在確診肺轉(zhuǎn)移時并無明顯的臨床癥狀，通常是在胸部計算機體層成像（computed tomography，CT）檢查時首先發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)從而確診，隨著病情進展，腫瘤體積逐漸增大壓迫中央氣道，會出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血等癥狀；壓迫胸膜、胸壁時可能會出現(xiàn)胸痛。然而，還有很多患者即使發(fā)現(xiàn)了肺部結(jié)節(jié)，又因結(jié)節(jié)很小，常被臨床醫(yī)師忽視，沒有得到明確的診斷，從而延誤了最佳治療時機。由于OMM罕見，文獻鮮有對肺轉(zhuǎn)移性OMM的系統(tǒng)研究，OMM肺轉(zhuǎn)移特征并不明確，OMM患者復查胸部CT的間隔周期也不明確。鑒于此，本研究探討OMM的肺轉(zhuǎn)移特征及預后影響因素。

1 資料和方法

1.1 病例資料

收集上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科2017年1月—2021年1月收治的肺轉(zhuǎn)移性OMM患者的病例資料，分析數(shù)據(jù)并對患者進行隨訪，納入標準包括：① 原發(fā)灶經(jīng)病理學檢查確診為OMM；② 原發(fā)病灶完全控制至少3個月，術(shù)前胸部CT檢查提示無肺轉(zhuǎn)移；③ 病理學檢查或影像學檢查證實肺轉(zhuǎn)移：隨訪中復查胸部CT或正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）發(fā)現(xiàn)肺部新發(fā)結(jié)節(jié)，經(jīng)兩位有經(jīng)驗的胸外科醫(yī)師分別讀片，均確認為肺轉(zhuǎn)移；如意見相左，則通過活檢確診。排除標準：① 患者有第二原發(fā)惡性腫瘤；② 唇黏膜、無色素型或原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移黑色素瘤；③ 原發(fā)病灶在3個月內(nèi)復發(fā)。本研究得到了上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會的批準。最后共有42例患者符合所有入排標準并納入本研 究。

1.2 轉(zhuǎn)移性OMM治療方法

OMM患者在原發(fā)灶完全切除后進入隨訪期，第1年內(nèi)至少每3個月復查1次頭頸部增強CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及胸部平掃CT，隨訪期間明確肺轉(zhuǎn)移則納入本研究。部分經(jīng)濟條件較好的患者繼續(xù)接受了PET/CT檢查及全基因組測序?；?、靶向治療以及程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）單抗治療為轉(zhuǎn)移性OMM患者的主要一線治療方法。一線化療方案：三嗪咪唑胺單藥或聯(lián)合順鉑方案。靶向治療主要包括口服伊馬替尼、阿帕替尼及安羅替尼等。伊馬替尼400 mg，qd；阿帕替尼500 mg，qd；安羅替尼10 mg，第1 ～ 14天，q3w。針對PD-1的免疫治療包括：① 特瑞普利單抗及納武單抗3 mg/kg，q2w；② 帕博利珠單抗200 mg/次，q3w。

1.3 統(tǒng)計學處理

主要觀察指標為確診肺轉(zhuǎn)移后的總生存期（overall survival，OS），OS為確定肺轉(zhuǎn)移到患者死亡日期或未死亡患者至本研究終止期（2022年7月1日）。本研究采用SAS 9.3軟件進行統(tǒng)計學分析，生存曲線比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基本特征

共有42例患者納入研究，其中男性23例，女性19例；年齡23 ～ 78歲，中位年齡為52歲；原發(fā)于腭部、上牙齦共29例，下牙齦11例，頰部及舌部各1例。根據(jù)黑色素瘤的隨訪要求，第1年內(nèi)每3個月至少到本院隨訪1次，而本組病例中只有13例患者符合隨訪要求，其余29例均未按期隨訪。根據(jù)肺轉(zhuǎn)移確診時間，第1年內(nèi)確診轉(zhuǎn)移的共22例（52%），第2年內(nèi)確診的共15例（36%），最長的為第9年才確診。42例患者中有26例進一步接受了PET/CT檢查，除肺轉(zhuǎn)移外，8例患者發(fā)現(xiàn)了其他器官轉(zhuǎn)移；28例患者進一步接受了全基因組測序，發(fā)現(xiàn)C-KIT突變3例，無BRAF突變。

根據(jù)初診時的臨床分期，可以發(fā)現(xiàn)本組病例主要以Ⅳ期為主，共30例（71%），而Ⅲ期患者只有12例。根據(jù)臨床癥狀可以發(fā)現(xiàn)，僅有3例患者有肺部癥狀，30例（71%）患者因為口腔或頸部復發(fā)就診時發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，9例患者沒有任何臨床癥狀。

2.2 肺轉(zhuǎn)移灶CT特征

肺轉(zhuǎn)移OMM患者的胸部CT影像學所見不一，主要表現(xiàn)為：① 30例（71%）患者呈兩肺多發(fā)或彌漫性粟粒狀、結(jié)節(jié)狀病灶，邊界較清晰（圖1A）；4例（10%）為單個結(jié)節(jié)狀的寡轉(zhuǎn)移病灶（圖1B）。② 轉(zhuǎn)移病灶大小不一，多為圓形或類圓形。③ 通?？梢姽┭苷鳎芙Y(jié)構(gòu)穿行。④ 結(jié)節(jié)大?。和ǔＷ畲蠼Y(jié)節(jié)灶直徑≥1 cm；部分最大結(jié)節(jié)直徑≥1.5 cm（圖1B）；少數(shù)全部肺結(jié)節(jié)＜1 cm，但活檢證實轉(zhuǎn)移或連續(xù)兩次復查胸部CT提示部分結(jié)節(jié)明顯增大（圖2），本組病例數(shù)共有8例（19%）。⑤ 胸腔積液：腫瘤侵犯胸膜時可導致胸腔積液產(chǎn)生，本組病例共有6例（14.3%）患者在確診肺轉(zhuǎn)移的同時發(fā)現(xiàn)胸腔積液。

圖1 OMM典型肺轉(zhuǎn)移CT影像Fig.1 Typical lung metastases of OMM by CT scanning

圖2 不典型的OMM肺結(jié)節(jié)CT影像Fig.2 Atypical lung nodules of OMM by CT scanning

2.3 治療方法

42例患者在確診肺轉(zhuǎn)移后，15例（29%）接受化療為主的一線治療，27例接受PD-1免疫治療（64%）?；熃M中，1例患者達到完全緩解，12例患者疾病進展后放棄治療，2例患者疾病進展后采用二線免疫治療聯(lián)合靶向治療；免疫治療組中，單純接受PD-1單抗治療的患者僅有5例（12%），其余均為靶向治療聯(lián)合免疫治療，包括3例經(jīng)基因檢測發(fā)現(xiàn)C-KIT突變的患者首先接受伊馬替尼治療，疾病進展后開始PD-1單抗治療。

2.4 統(tǒng)計結(jié)果

單因素生存分析結(jié)果見表1。研究變量包括性別、年齡、臨床分期、肺結(jié)節(jié)大小以及肺外轉(zhuǎn)移差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。而不按期隨訪（P=0.009，圖3A）、合并局部復發(fā)（P=0.037，圖3B）、合并胸腔積液（P=0.042，圖3C）以及未行免疫治療（P=0.000，圖3D）會顯著縮短患者的生存期。

表1 各變量分布及與生存期比較Tab.1 Distribution of variables and comparison with OS

2.4.1 按期隨訪與生存期關(guān)系

定期隨訪是惡性腫瘤治療中非常重要的環(huán)節(jié)，本組病例按照隨訪要求定期來院復查的比例只有1/3。按期隨訪的病例中，有8例患者胸部CT發(fā)現(xiàn)了新發(fā)的小于1 cm的微小結(jié)節(jié)，其中2例患者通過胸腔鏡確診了肺轉(zhuǎn)移，另外6例患者也在2個月后的復查中確診了肺轉(zhuǎn)移，這8例患者的中位OS長達32個月。

2.4.2 免疫治療與生存期關(guān)系

雖然PD-1單抗治療是轉(zhuǎn)移性OMM的首選治療方案［4］，但是在2019年之前很多免疫檢測點抑制劑還未在國內(nèi)上市，因此，仍有13例患者采用的是單純化療，中位OS不足5個月。另外有2例患者在化療進展后采用了PD-1單抗治療，取得了較好的效果，中位OS達到了13個月。

2.4.3 伴局部復發(fā)與免疫治療的療效關(guān)系

同時伴有局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是OMM當前治療的難點之一［8］，本組病例中超過70%的病例確診肺轉(zhuǎn)移的同時伴有口腔或頸部的病灶復發(fā)。本研究比較了該組與單純肺轉(zhuǎn)移組對免疫治療的效果，發(fā)現(xiàn)合并復發(fā)轉(zhuǎn)移會顯著降低免疫治療的效果（P=0.009，圖4A）。本研究進一步比較了該組中單純免疫治療與免疫治療聯(lián)合靶向治療的效果，發(fā)現(xiàn)兩組療效也存在顯著差異，聯(lián)合靶向治療后，中位OS達19個月，而PD-1單抗單藥治療的中位OS只有10個月（P= 0.019，圖4B）。

3 討 論

OMM是頭頸部惡性程度較高的腫瘤之一，肺轉(zhuǎn)移是其最常見的轉(zhuǎn)移模式［2-3］。本研究對42例患者的CT影像學特征進行了歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)OMM發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的典型特征為兩肺多發(fā)或彌漫性粟粒狀、結(jié)節(jié)狀病灶，大小不一，多為圓形或類圓形，而寡轉(zhuǎn)移很少見。新發(fā)的微小結(jié)節(jié)（直徑＜1 cm）對于OMM患者來說需引起警惕，本研究中有8例患者是率先發(fā)現(xiàn)了微小結(jié)節(jié)，后期確診為轉(zhuǎn)移。

即使在原發(fā)病灶完全控制后仍易發(fā)生轉(zhuǎn)移，本研究中有1例患者在9年后亦出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移。從轉(zhuǎn)移時間來看，大部分病例都是在原發(fā)病灶切除后1 ～ 2年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，因此，OMM患者術(shù)后1 ～ 2年的定期隨訪非常關(guān)鍵。目前我們的臨床隨訪都是參考2015版的《中國頭頸黏膜黑色素瘤臨床診治專家共識》推薦的隨訪模式［9］，即需終身隨訪，具體時間窗：第1年，每1 ～ 3個月隨訪1次；第2年，每2 ～ 4個月隨訪1次；第3 ～ 5年，每 4 ～ 6個月隨訪1次；＞5年，每6 ～ 12個月隨訪1次。本研究結(jié)果表明，隨訪第1年發(fā)生轉(zhuǎn)移的比例為52%，第2年為36%，第9年仍有1例發(fā)生轉(zhuǎn)移，由此證實了該共識推薦的隨訪時間窗的合理性。

圖3 不同情況下分組患者的生存曲線Fig.3 Survival curves of patients with different parameters

圖4 單純轉(zhuǎn)移與復發(fā)轉(zhuǎn)移的生存曲線及合并復發(fā)組接受不同藥物治療的患者的生存曲線Fig.4 Survival curves of simple metastasis, recurrent metastasis and patients under different drugs

按期隨訪的優(yōu)勢在本研究中也得到了證實，對比隨訪不及時的患者，按期隨訪的患者中位生存期延長了將近1倍。OMM作為惡性程度較高的頭頸腫瘤，遠處轉(zhuǎn)移率非常高，文獻報道其遠處轉(zhuǎn)移率接近40%［10-11］。按期隨訪能夠及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，從而更早地進行干預，使預后得到明顯改善。

在OMM中，BRAF等皮膚惡性黑色素瘤常見的靶點突變率低，但C-KIT、CDK4等靶點的突變或擴增率相對較高，在晚期仍對免疫治療表現(xiàn)出積極信號；對于一線用藥失敗及經(jīng)濟可承擔的患者可以通過全基因檢測篩選新的靶點。PD-1單抗治療是當前轉(zhuǎn)移性OMM的一線治療方案［12-13］，但也并不意味著所有病例都能從中獲益［13］。在本研究中，對于合并復發(fā)的病例，由于腫瘤負荷較大，單純的PD-1單抗治療效果也不理想［14］，聯(lián)合抗血管靶向藥物可提高療效［15］。文獻中也有類似的報道，Sheng等［16］開展的一項前瞻性研究也證實，抗血管靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗治療對轉(zhuǎn)移性黏膜惡性黑色素瘤有較好的療效，中位無進展生存期達到了7.5個月，客觀緩解率高達48.3%。

綜上所述，肺轉(zhuǎn)移OMM的典型CT特征是大小不一的多發(fā)圓形或橢圓形結(jié)節(jié)，新發(fā)的微小肺結(jié)節(jié)需要引起重視。OMM轉(zhuǎn)移常發(fā)生在術(shù)后1 ～ 2年內(nèi)［17］，確診OMM的患者在術(shù)后1 ～ 2年內(nèi)需要定期隨訪。定期隨訪能夠盡早地發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，并進行早期干預，可以顯著延長生存。伴復發(fā)轉(zhuǎn)移的OMM患者接受單純免疫治療往往效果欠佳，聯(lián)合抗血管靶向治療也許會有更好的治療結(jié)局。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。