徐叢榮 魏建威 鄭登滋 林瓊花 王清泰 江芳華
(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院檢驗科 福建福州 350003)
2型糖尿病發(fā)病率因人們生活水平提高和人口老齡化的加劇而逐年上升。糖尿病腎?。―iabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一,約30%的糖尿病患者可發(fā)展為DKD,其與較高的心臟病發(fā)病率和死亡率密切相關(guān),因此及早發(fā)現(xiàn)和篩查DKD是防治的關(guān)鍵[1]。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)由蛋氨酸和半胱氨酸代謝合成。有學(xué)者認(rèn)為Hcy可作為糖尿病腎病的獨(dú)立預(yù)測因子[2]。D-二聚體(D-D)是交聯(lián)纖維蛋白片段降解產(chǎn)物之一。升高的D-D水平改變了微血管病理狀態(tài),微血管血液黏稠、易聚集的特點(diǎn)使得腎臟組織血液供應(yīng)受阻,進(jìn)一步加速了腎臟微血管病變[3]。糖基化血紅蛋白(HbA1c)反映的是患者近2~3個月的平均血糖水平?;诖?,本研究通過比較糖尿病腎病人群Hcy、D-D、HbA1c水平的不同,研究以上三個指標(biāo)聯(lián)合檢測對糖尿病腎病的早期診斷價值。現(xiàn)報道如下:
1.1 一般資料本研究選取2020年8月至2021年1月就診于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的80例糖尿病患者作為觀察組,平均年齡(67.33±10.68)歲;男38例,女42例?;颊咴\斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]的規(guī)定。另選取同期于我院參加常規(guī)體檢的20例健康體檢者為對照組,平均年齡(62.70±10.27)歲;男11例,女9例。入組研究對象通過臨床和實(shí)驗室檢查均排除伴有原發(fā)性腎小球疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、代謝性疾病及泌尿系統(tǒng)感染等其他可能影響腎功能的疾病。根據(jù)尿微量白蛋白和尿肌酐比值(Urine Albumin to Creatinine Ratio,ACR),將觀察組分為單純糖尿病組21例(ACR≤30 mg/g)、微量蛋白尿組32例(30 mg/g≤ACR≤300 mg/g)和大量蛋白尿組27例(≥300 mg/g)。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號:SPHFJP-T2022008-01)。
1.2 研究方法收集觀察組和對照組清晨空腹靜脈血3管,分別裝入促凝管、枸櫞酸鈉抗凝管和EDTA抗凝管,分別用于測定Hcy、D-D、HbA1c。使用c16000全自動生化分析儀,以循環(huán)酶法檢測Hcy;使用血凝儀,以比濁法檢測D-D;采用D-10糖化血紅蛋白儀檢測HbA1c。
1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料用(±s)表示,采用t檢驗。Spearman相關(guān)系數(shù)分析指標(biāo)間相關(guān)性。受試者工作特征曲線(ROC)評判單一指標(biāo)及聯(lián)合檢測對糖尿病腎病的診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組年齡及檢測指標(biāo)比較兩組年齡相比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組Hcy、D-D水平高于對照組,HbA1c水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組年齡及檢測指標(biāo)比較(±s)
表1 兩組年齡及檢測指標(biāo)比較(±s)
HbA1c(%)觀察組對照組組別 n 年齡(歲) Hcy(umol/L)D-D(mg/L)80 20 t P 67.33±10.68 62.70±10.27 1.747 0.084 12.71±5.25 8.23±4.31 3.527 0.001 1.31±0.72 0.57±0.25 4.514 0.000 4.79±0.71 7.75±1.50 12.899 0.000
2.2 不同程度腎損傷的糖尿病患者檢測指標(biāo)的差異單純糖尿病組Hcy水平與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);單純糖尿病組D-D、HbA1c水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);微量蛋白尿組、大量蛋白尿組Hcy、D-D、HbA1c水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);單純糖尿病組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組Hcy、D-D水平依次遞增,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);單純糖尿病組和微量蛋白尿組HbA1c水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但兩組HbA1c水平均低于大量蛋白尿組(P<0.05)。見表2。
表2 不同程度腎損傷的糖尿病患者檢測指標(biāo)的差異(±s)
表2 不同程度腎損傷的糖尿病患者檢測指標(biāo)的差異(±s)
組別 n Hcy(umol/L) D-D(mg/L) HbA1c(%)單純糖尿病組微量蛋白尿組大量蛋白尿組對照組21 32 27 20 9.40±2.83 11.66±3.26 17.28±4.77 8.23±4.31 0.89±0.39 1.20±0.55 1.75±0.86 0.47±0.25 6.98±1.05 7.42±1.42 8.72±0.78 4.79±0.71
2.3 ACR與Hcy、D-D、HbA1c的Spearson相關(guān)性分析以ACR為因變量,分別以Hcy-C、D-D、HbA1c為自變量進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,分析結(jié)果顯示,ACR與Hcy-C、D-D、HbA1c呈正相關(guān)。見表3。
表3 ACR與Hcy、D-D、HbA1c的Spearson相關(guān)性分析
2.4 ROC曲線評價Hcy、D-D、HbA1c對糖尿病腎病的診斷價值Hcy、D-D、HbA1c對糖尿病腎病診斷的曲線下面積(AUC)分別是0.751、0.747、0.731,敏感度分別是64.4%、55.9%、55.9%,特異度分別是90.5%、85.7%、85.7%。三個指標(biāo)的診斷性能相比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),即Hcy診斷性能最高,HbA1c診斷性能最低。兩項聯(lián)合檢測時,AUC遞增順序為D-D+HbA1c(0.777)<Hcy+HbA1c(0.789)<D-D+Hcy(0.812)。D-D+Hcy的診斷性能最好,與另外兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測的診斷性能相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。D-D+Hcy+HbA1c三個指標(biāo)聯(lián)合檢測時診斷性能最佳(0.834),與D-D+Hcy聯(lián)合檢測相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、表4。
表4 各觀察指標(biāo)對糖尿病腎病的診斷性能
圖1 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測糖尿病腎病受試者工作特征曲線
糖尿病腎病作為糖尿病常見的慢性并發(fā)癥,常常于就診時已有嚴(yán)重的腎功能損害。因此早期診斷至關(guān)重要,但臨床上存在一定的難度[5]。本研究探討了多指標(biāo)聯(lián)合檢測在糖尿病腎病早期診斷中的應(yīng)用價值。
Hcy來源于半胱氨酸代謝。胰島素水平會干擾半胱氨酸代謝過程中關(guān)鍵酶的酶活性。糖尿病患者體內(nèi)紊亂的胰島素水平影響了Hcy的代謝過程,導(dǎo)致Hcy水平升高,引發(fā)高同型半胱氨酸血癥[6];有研究表明,Hcy與血清肌酐呈正相關(guān)[7],與估算的腎小球濾過率(eGFR)水平呈負(fù)相關(guān),亦即Hcy的升高與腎功能不全密切相關(guān)。因此高同型半胱氨酸血癥與糖尿病腎病互為因果。Hcy參與糖尿病腎病的致病機(jī)理可能包括以下幾個方面:(1)通過誘發(fā)氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性效應(yīng)等途徑損傷內(nèi)皮和系膜細(xì)胞,導(dǎo)致腎臟病變[8];(2)誘發(fā)腎臟微血管平滑肌細(xì)胞增殖,促進(jìn)血管硬化;(3)Hcy可增強(qiáng)凝血功能、促進(jìn)血小板聚集及血栓形成、影響血液凝固和纖溶系統(tǒng),從而導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙。這些致病機(jī)制相互作用,導(dǎo)致糖尿病患者腎臟微血管病變[9]。研究表明:相對于血肌酐和胱應(yīng)素,Hcy反映腎功能損傷的敏感性更高[10~12]。本研究結(jié)果顯示,和健康人群相比,糖尿病患者Hcy水平更高。并且在糖尿病患者中,Hcy水平隨著蛋白排泄量的增多也升高,即微量蛋白尿組Hcy水平高于單純糖尿病組,說明Hcy對于糖尿病腎病早期診斷有一定的臨床價值。
D-D是反映繼發(fā)性纖溶的指標(biāo)。D-D的增高標(biāo)志著血液處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶[13]。糖尿病患者體內(nèi)因血糖水平升高,脂質(zhì)代謝失常,血液黏稠度升高,血液呈現(xiàn)相對高凝狀態(tài)。且在糖尿病高Hcy狀態(tài)下,Hcy干擾花生四烯酸的代謝,促進(jìn)血小板黏附、聚集以及促進(jìn)凝血因子生成,破壞凝血和纖溶功能的平衡。以上因素綜合影響,導(dǎo)致D-D水平的升高。而隨著D-D水平的升高,越來越多的D-D黏附于微血管,加重了毛細(xì)血管內(nèi)膜的損傷,使得更多的血小板由靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài),并黏附聚集于此,引起腎臟微血管狹窄閉塞,加重了腎臟的進(jìn)一步損傷[14~15]。
本研究將患者ACR與Hcy、D-D、HbA1c進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),ACR與這三項指標(biāo)均有較高的正相關(guān)性。研究進(jìn)一步驗證了這三項指標(biāo)與腎損害密切相關(guān),表明Hcy、D-D、HbA1c不僅可能參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展,而且可以作為反映糖尿病腎病進(jìn)展程度的指標(biāo)。
為評估各臨床指標(biāo)對糖尿病腎病的診斷價值,本研究建立了ROC曲線。結(jié)果顯示,在單個指標(biāo)中,D-D的AUC最大,特異性最高(90.5%),截斷值為1.235。對于糖尿病患者,當(dāng)抗D-D>1.235 mg/L時,應(yīng)考慮是否有合并腎損傷,建議進(jìn)一步檢查以明確診斷。D-D+Hcy聯(lián)合檢測特異性最高,因此這兩項指標(biāo)如果同時升高,應(yīng)高度懷疑糖尿病腎病的可能性。但鑒于敏感性較差,如果結(jié)果為陰性,也不能輕易排除。三個指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC值最大,敏感性和特異性也最佳,可以為糖尿病腎病的早期診斷提供實(shí)驗室依據(jù)。
綜上所述,Hcy、D-D、HbA1c參與糖尿病的腎臟微血管病變。聯(lián)合檢測Hcy、D-D、HbA1c對糖尿病腎病的早期診斷有一定的臨床價值。本研究缺點(diǎn)在于:所采集的樣本數(shù)較少,屬于單中心、回顧性調(diào)研,病例代表性相對不足。希望在將來開展前瞻性、多中心的大樣本量研究。