劉倩，梁嬋玉，朱燕莉，黃曉燕，孫波，3，趙衛(wèi)華

1.深圳市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518035；2.河池市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西 河池 547000；3.暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，廣東 深圳 518035

子癇前期是妊娠特有疾病，其特征是新發(fā)高血壓和器官功能障礙或新陳代謝異常[1]，嚴(yán)重威脅母兒健康和安全。相關(guān)學(xué)者們一直致力于探索并闡明子癇前期的發(fā)病機制，旨在發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的預(yù)測和預(yù)防手段，但由于子癇前期具有多因素、多機制、多通路發(fā)病的性質(zhì)，迄今為止，仍缺乏治療的可靠手段。如何運用在臨床實踐中可輕易獲得的實驗室指標(biāo)對子癇前期進行預(yù)測及病情嚴(yán)重程度評估仍有待研究。本研究通過分析廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院分娩的子癇前期患者的資料，探討血尿素氮、D-二聚體聯(lián)合膽固醇測定對評估子癇前期病情嚴(yán)重程度的輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2020年9月在廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院住院分娩的393例孕婦為研究對象，根據(jù)中國妊娠期高血壓疾病診治指南(2020版)[2]子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)分為子癇前期組185例和重度子癇前期組208例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎妊娠；(2)診斷明確、臨床資料完整且隨訪可靠者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤15歲；(2)慢性高血壓合并妊娠；(3)慢性腎炎合并妊娠；(4)妊娠合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；(5)產(chǎn)后失訪、臨床資料不完整者。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》要求并獲得河池市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 查閱病歷，收集孕婦年齡、民族、孕產(chǎn)次、入院時體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、終止妊娠孕周等資料。

1.2.2 實驗室檢測指標(biāo)收集 收集兩組孕婦入院當(dāng)天(藥物治療前)外周靜脈血的實驗室檢測(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及血脂檢測)參數(shù)，主要包括白細胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板計數(shù)(PLT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(CREA)、尿酸(UA)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、乳酸脫氫酶(LDH)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、血鈣(Ca)等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件及易侕軟件2.2版(www.empowerstats.com)進行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸及受試者工作特征曲線(ROC)分析相關(guān)實驗室指標(biāo)的診斷價值。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的一般臨床資料比較 兩組孕婦的民族、孕產(chǎn)次、入院時BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；重度子癇前期組孕婦的平均年齡、終止妊娠孕周小于子癇前期組，收縮壓、舒張壓高于子癇前期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組孕婦的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項目年齡(歲)民族漢族壯族其他孕次1 2≥3產(chǎn)次初產(chǎn)經(jīng)產(chǎn)血壓(mmHg)收縮壓舒張壓入院時BMI(kg/m2)終止妊娠孕周(周)子癇前期組(n=185)34.13±6.04 45(24.32)110(59.46)30(16.22)33(17.84)35(18.92)117(63.24)58(31.35)127(68.65)146.22±5.97 95.14±4.42 29.04±3.84 36.23±3.26重度子癇前期組(n=208)31.08±6.19 62(29.81)106(50.96)40(19.23)45(21.63)49(23.56)114(54.81)73(35.10)135(64.90)169.00±14.92 105.28±10.47 29.32±4.30 34.83±3.72 t/χ2值4.928 2.867 2.882 0.618-19.427-12.235-0.678 3.944 P值0.001 0.238 0.237 0.432 0.001 0.001 0.498 0.001

2.2 兩組孕婦的實驗室指標(biāo)比較 兩組孕婦的外周靜脈血HGB、ALP、FIB、APTT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，重度子癇前期組孕婦的PLT、TP、ALB、eGFR、Ca低于子癇前期組，而WBC、ALT、AST、BUN、CREA、UA、LDH、D-D、TG、CHOL高于子癇前期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 重度子癇前期影響因素的Logistic回歸分析 以是否重度子癇前期為結(jié)局變量，表2中兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的實驗室指標(biāo)為暴露變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，外周血BUN、D-D及CHOL是重度子癇前期的獨立影響因素(P<0.05)，見表3。

表2 兩組孕婦的實驗室指標(biāo)比較[±s，M(Q1，Q3)]

表2 兩組孕婦的實驗室指標(biāo)比較[±s，M(Q1，Q3)]

實驗室指標(biāo)WBC(×109/L)HGB(g/L)PLT(×109/L)TP(g/L)ALB(g/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)BUN(mmol/L)CREA(μmol/L)eGFR[mL/(min·1.73m2)]Ca(mmol/L)LDH(U/L)UA(μmol/L)FIB(g/L)D-D(μg/mL)APTT(s)TG(mmol/L)CHOL(mmol/L)子癇前期(n=185)10.35(8.15，11.92)103.13±17.81 220.68(175.00，260.00)59.44±6.08 33.88±4.01 23.77(10.00，21.00)29.33(16.00，27.00)153.12(111.00，187.00)3.69(2.84，4.28)55.63(44.00，66.50)121.94±29.50 2.16±0.23 235.20(173.50，253.00)372.83±111.66 4.63±1.00 2.51(1.04，2.61)33.97±5.13 3.93(2.40，4.53)5.72±1.47重度子癇前期(n=208)11.54(8.76，13.79)100.06±18.32 198.68(149.75，248.00)54.68±7.64 30.49±5.15 41.26(12.00，32.25)62.78(19.00，41.00)154.84(107.00，185.00)5.05(3.54，5.92)71.58(52.75，81.25)105.93±29.16 2.05±0.27 357.13(210.00，358.00)439.46±107.56 4.60±1.18 3.32(1.25，3.64)34.31±5.15 4.40(2.75，5.04)6.90±2.07 t/Z值-3.419 1.624 3.337 6.787 7.218-4.510-4.762-0.267-7.011-5.898 5.395 4.260-6.813-6.012 0.194-2.804-0.660-2.208-4.415 P值0.001 0.105 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.789 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.846 0.005 0.509 0.027 0.001

表3 重度子癇前期影響因素的Logistic回歸模型分析

2.4 外周血BUN、D-D及CHOL檢測對重度子癇前期的輔助診斷價值 外周血BUN、D-D及CHOL單獨檢測診斷重度子癇前期的AUC分別為0.705、0.583、0.673，三者聯(lián)合檢測診斷重度子癇前期的AUC為0.811，見表4和圖1。

表4 BUN、D-D、CHOL單獨及聯(lián)合檢測對重度子癇前期的診斷價值

圖1 BUN、D-D、CHOL單獨及聯(lián)合診斷重度子癇前期的ROC曲線

3 討論

子癇前期是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病率及死亡率增高的主要原因之一，從子癇前期進展至重度子癇前期往往缺乏特異性預(yù)測及篩查指標(biāo)。當(dāng)孕婦出現(xiàn)器官功能受累或胎盤-胎兒并發(fā)癥時臨床已錯過最佳干預(yù)時機。如何準(zhǔn)確評估已患子癇前期孕婦的病情嚴(yán)重程度并進行精準(zhǔn)的早期干預(yù)治療對改善母嬰預(yù)后非常重要。研究表明，器官功能障礙和新陳代謝異常往往先于臨床癥狀出現(xiàn)，這無疑對重度子癇前期的預(yù)測和篩查提供了一條新思路[1]。本研究通過回顧性分析重度子癇前期和子癇前期孕婦的多個實驗室指標(biāo)，以篩選重度子癇前期的獨立影響因素，有助于在子癇前期進展到重度子癇前期之前進行干預(yù)處理，進而改善妊娠結(jié)局。

3.1 BUN與重度子癇前期 BUN是蛋白質(zhì)代謝的主要最終產(chǎn)物，BUN的濃度取決于攝入食物的蛋白質(zhì)含量、體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解代謝以及腎臟的排泄能力。當(dāng)食物攝入和體內(nèi)分解代謝相對穩(wěn)定時，BUN濃度取決于腎臟的排泄能力。子癇前期的病理生理改變是全身小動脈痙攣，腎小動脈痙攣會誘發(fā)腎小球腫脹、腎血流量減少、腎小球濾過率下降，這些都可能導(dǎo)致腎臟排泄功能障礙，腎臟代謝產(chǎn)物如BUN、UA、CREA清除受阻，表現(xiàn)為BUN、UA、CREA水平升高[3]，可用作子癇前期發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)[4-5]。本研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，重度子癇前期組患者BUN、UA、CREA水平分別為5.05(3.54，5.92)mmol/L、(439.46±107.56)μmol/L、71.58(52.75，81.25)μmol/L，子癇前期組分別為3.69(2.84，4.28)mmol/L、(372.83±111.66)μmol/L、55.63(44.00，66.50)μmol/L，重度子癇前期組的BUN、UA、CREA水平高于子癇前期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但進行Logistic回歸分析僅發(fā)現(xiàn)BUN水平升高是重度子癇前期的獨立危險因素(OR=2.111，95%CI：1.385~3.218，P<0.001)。診斷實驗顯示單獨BUN測定對重度子癇前期的輔助診斷價值中等(AUC 0.705，敏感度80.98%，特異度53.37%)，最佳診斷閾值為4.450 mmol/L。

3.2 D-D與重度子癇前期 纖維蛋白溶解和凝血系統(tǒng)的激活是子癇前期疾病的生理病理基礎(chǔ)之一[6]。D-D是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要反映纖維蛋白溶解功能，D-D升高說明機體處于高凝狀態(tài)和/或繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進。99%~100%的孕婦孕中晚期血漿DD水平高于正常參考值[7]，這使得它成為懷孕期間的非特異性檢測指標(biāo)。由于D-D水平隨著妊娠的進展呈現(xiàn)不斷升高的趨勢，因而很難界定不同孕期血漿D-D正常參考值范圍，故既往對D-D的研究多聚焦在確定不同妊娠時期D-D的參考區(qū)間[8-9]。近年來，隨著對子癇前期研究的不斷深入，血漿D-D水平與子癇前期乃至其他病理妊娠的關(guān)系被全方面的挖掘與剖析。LUCENA等[10]探討了血漿D-D水平用于預(yù)測及甄別子癇前期的價值，研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者孕晚期血漿D-D水平高于正常妊娠者，且子癇前期患者血漿D-D峰值出現(xiàn)得更早(30~34周)，而正常妊娠者多于孕35~40周出現(xiàn)D-D峰值，認為借此現(xiàn)象可一定程度區(qū)分子癇前期和正常妊娠。BABOOLALL等[11]則進一步對子癇前期進行了病情嚴(yán)重程度分層，測定了重度子癇前期與子癇前期患者早、中、晚孕期血漿D-D水平，結(jié)果顯示晚孕期重度子癇前期患者血漿D-D水平為2.02(1.67，2.46)μg/mL，高于子癇前期患者的1.16(1.00，1.35)μg/mL，P<0.001。ROC分析顯示D-D預(yù)測重度子癇前期發(fā)生的AUC為0.828，敏感度為94%，特異度為67%，切割值為1.65μg/mL。推測可能是由于重度子癇前期患者血管內(nèi)皮功能障礙，較低濃度的纖溶酶原激活劑抑制物2型(plasminogen activator inhibitor type 2，PAI-2)上調(diào)了纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)中D-D濃度上升，并認為D-D水平檢測對重度子癇前期具有診斷價值。本研究結(jié)果顯示重度子癇前期組的血漿D-D水平為3.32(1.25，3.64)μg/mL，高于子癇前期組的2.51(1.04，2.61)μg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿D-D水平升高是重度子癇前期的保護因素，但其具體保護機制尚需要更多的綜合研究來闡明。診斷實驗發(fā)現(xiàn)單獨D-D測定對重度子癇前期的輔助診斷價值不高，AUC為0.583，敏感度為51.93%，特異度為62.69%，最佳診斷閾值為1.605μg/mL。

3.3 CHOL與重度子癇前期 妊娠的典型表現(xiàn)是血清中CHOL和TG的升高，而雌激素、孕激素和催乳素水平的升高則推動了這一水平的升高[12]。這種脂質(zhì)的生理性增加在妊娠期間起著至關(guān)重要的作用，可為胎兒生長和胎盤組織類固醇合成提供脂肪酸庫。然而，研究表明，血脂異常不僅會增加心血管疾病的風(fēng)險，而且還會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局并誘發(fā)子癇前期，是妊娠期高血壓和重度子癇前期的危險因素[13-14]。WANG等[15]檢測到血CHOL水平重度子癇前期孕婦>輕度子癇前期孕婦>妊娠期高血壓孕婦，與正常孕婦相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，P<0.01，P<0.05)，其認為脂質(zhì)代謝水平可用于評估妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示重度子癇前期組的血CHOL水平為(6.90±2.07)mmol/L，高于子癇前期組的(5.72±1.47)mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)外周血CHOL水平升高是重度子癇前期的危險因素，與既往學(xué)者們[13，15]的研究結(jié)論一致。診斷實驗發(fā)現(xiàn)單獨CHOL測定對重度子癇前期的輔助診斷價值中等(AUC=0.673，敏感度59.52%，特異度66.67%)，最佳診斷閾值為5.945 mmol/L。

3.4 BUN、D-D、CHOL聯(lián)合檢測對重度子癇前期的輔助診斷價值 本研究顯示，重度子癇前期組的BUN、D-D和CHOL水平與子癇前期組顯著不同，在區(qū)分子癇前期和重度子癇前期患者方面具有潛在的輔助診斷價值，但單一指標(biāo)檢測價值不高。聯(lián)合檢測對重度子癇前期的輔助診斷價值優(yōu)于單一指標(biāo)檢測，聯(lián)合BUN、D-D和CHOL檢測對子癇前期病情嚴(yán)重程度的輔助診斷價值最高(AUC=0.811，95%CI：0.749~0.873)，特異度為86.42%，敏感度為66.00%；其次為聯(lián)合BUN及CHOL檢測(AUC=0.802，95%CI：0.740~0.864)，特異度為85.71%，敏感度為64.76%。

綜上所述，對廣西壯族自治區(qū)孕婦群體進行外周血BUN、D-D和CHOL聯(lián)合測定對子癇前期疾病嚴(yán)重程度的判斷有一定的輔助診斷價值，且成本低、測量簡單、數(shù)據(jù)易得，方便在醫(yī)療資源匱乏的地區(qū)推廣應(yīng)用。在臨床實踐中對子癇前期孕婦進行期待治療時，一旦監(jiān)測到這3個指標(biāo)異常需再次全面評估病情，警惕疾病進展。本研究不足之處在于：單中心、回顧性研究，隨訪時間跨度較大，尚未能完全摒除藥物因素的干擾，存在較多的混雜因素。將來可通過多中心聯(lián)合、擴大樣本量，統(tǒng)一隨訪時間，建立并完善各地區(qū)子癇前期孕婦孕產(chǎn)期血檢參數(shù)變化，為子癇前期的預(yù)測、預(yù)防、病情嚴(yán)重程度評估及治療提供有價值的線索。