黃 晨

Tourette綜合征(Tourette Syndrome，TS)是抽動(dòng)障礙(Tic Disorder，TD)的一種亞型，臨床表現(xiàn)為不自主的突然、快速的多種運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)[1]。此病患病率為0.3%～0.9%[2]。Tourette國(guó)際聯(lián)合會(huì)的報(bào)告指出此病男女之比為4.4∶1，大多共患一種或多種行為障礙[3]。TS及伴隨行為問(wèn)題嚴(yán)重影響患兒身心健康，造成巨大心理負(fù)擔(dān)，對(duì)家庭、學(xué)校以及社會(huì)生活都造成不同程度的影響，且隨著此病發(fā)病率日漸增高，正逐步成為嚴(yán)重危害兒童健康的常見(jiàn)慢性疾病之一。

1 TS病因及病理機(jī)制研究現(xiàn)狀

TS的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)、感染免疫以及社會(huì)心理等多方面因素，至今尚未能得出確切結(jié)論。現(xiàn)有研究認(rèn)為，TS是一種多基因遺傳性疾病，多巴胺受體、血清素能、谷氨酸能等多種神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因可能與該病發(fā)病有關(guān)；細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)了與該病相關(guān)的外顯子缺失、拷貝數(shù)變異等改變[4]。此外還發(fā)現(xiàn)TS和強(qiáng)迫癥或有潛在的共同遺傳性[5]。

TS發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)異常的相關(guān)性是目前研究較多也得到了較多認(rèn)可的理論。有研究顯示，此病與多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)，其中尤以多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂在TS 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，紋狀體、大腦皮質(zhì)以及海馬等部位多巴胺功能亢進(jìn)，可能與抽動(dòng)發(fā)病相關(guān)[6]。此外，抽動(dòng)障礙患兒大腦γ-氨基丁酸濃度降低，且與抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度呈正比，提示紋狀體等部位抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏可能也與此病病理機(jī)制相關(guān)[7]。

此外，還有研究提示鏈球菌感染會(huì)增加抽動(dòng)障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]。抽動(dòng)兒童中血清鐵和鋅較正常兒童低，提示微量元素水平可能與TS發(fā)病相關(guān)[9]。

精神心理因素也是導(dǎo)致抽動(dòng)發(fā)病的重要原因，抽動(dòng)患兒情緒調(diào)節(jié)能力較弱，較普通兒童更容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等不良情緒，再加上部分家庭不良教育方式，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)緊張、恐懼的心理，進(jìn)而誘發(fā)或加重抽動(dòng)癥狀；而抽動(dòng)癥狀所帶來(lái)的自卑、苦惱等情緒也容易誘導(dǎo)抽動(dòng)患兒出現(xiàn)焦慮等不良心理行為[1,10]。

2 TS的診斷與評(píng)估

此病的診斷完全是基于既往病史的描述和直接觀察到的抽動(dòng)現(xiàn)象。根據(jù)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)精神疾病手冊(cè)第5版(DSM-V)[11]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①具有多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)及1種或多種發(fā)聲性抽動(dòng)，但二者不一定同時(shí)出現(xiàn)；②抽動(dòng)至少持續(xù)1年，抽動(dòng)的頻率可以增多或減少；③18歲以前發(fā)?。虎艹閯?dòng)癥狀不是由物質(zhì)(如可卡因等)或其他疾病引起[1]。

抽動(dòng)的嚴(yán)重程度是通過(guò)不同維度來(lái)衡量的，包括抽動(dòng)頻率、引起周?chē)说淖⒁?、?duì)日常生活的影響以及整體的社會(huì)、學(xué)術(shù)以及職業(yè)障礙等。運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)特別工作組(Movement Disorders Society task force)推薦了4種評(píng)價(jià)抽動(dòng)嚴(yán)重程度的量表[12，13]：耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale,YGTSS)、夏皮羅抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(Shapiro Tic Severity Scale)、Tourette綜合征-臨床嚴(yán)重程度的全面印象量表(Tourette Syndrome-Clinical Global Impression of Severity)以及抽動(dòng)障礙量表(Tourette’s Disorder Scale)。其中YGTSS是對(duì)抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)最全面、可靠和有效的工具，也是最廣泛應(yīng)用的抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分量表。

大多數(shù)TS患者至少存在一種共患病或共存的神經(jīng)心理問(wèn)題，最常見(jiàn)的是注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)和強(qiáng)迫障礙(OCD)，此外還有焦慮障礙(anxiety disorders)、情緒障礙(mood disorders)、孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)、對(duì)立違抗和行為障礙、人格障礙等，還有報(bào)道指出TS患者存在睡眠異常。共病可能會(huì)帶來(lái)診斷上的難度，ADHD等共病的存在可能在TS患者認(rèn)知困難的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，對(duì)TS的全面評(píng)估必須包括對(duì)這些共病的評(píng)估，通常需要使用不同的臨床問(wèn)卷或量表來(lái)完成這些評(píng)估[14,15]。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療TS現(xiàn)狀

國(guó)外有與健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)估表明，此病的預(yù)后情況取決于是否存在共患病，而非抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度[15]。因此，針對(duì)TS的臨床治療，首先應(yīng)確定靶癥狀，包括抽動(dòng)癥狀和伴隨心理行為問(wèn)題2方面。對(duì)于有明顯伴隨多動(dòng)、沖動(dòng)、強(qiáng)迫等共患病癥狀時(shí)，則需有精神心理科醫(yī)師等多學(xué)科聯(lián)合制訂治療方案[1,15]。

對(duì)患者及其家屬進(jìn)行關(guān)于此病臨床表現(xiàn)、自然病史、社會(huì)印象、學(xué)術(shù)和職業(yè)功能、與環(huán)境相關(guān)的因素、伴隨行為問(wèn)題以及治療建議的教育是管理此病的基礎(chǔ)。家長(zhǎng)培訓(xùn)計(jì)劃和社會(huì)支持的優(yōu)化是TS社會(huì)心理干預(yù)的重要目標(biāo)[14]。

行為干預(yù)是近年來(lái)研究較多的TS療法，也被認(rèn)為是此病的起始療法[16]。其中抽動(dòng)綜合行為干預(yù)(Comprehensive Behavioral Intervention for Tics,CBIT)主要包括習(xí)慣逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練、放松訓(xùn)練等。暴露和反應(yīng)預(yù)防(Exposure and response prevention，ERP)也是一線行為療法。行為療法無(wú)不良作用，耐受性好，但需要患者的積極參與，而且需要專(zhuān)業(yè)治療團(tuán)隊(duì)的支撐，鑒于目前專(zhuān)業(yè)治療人員的匱乏，心理行為干預(yù)仍難以在臨床廣泛開(kāi)展[1，2，14]。

當(dāng)行為干預(yù)無(wú)效或無(wú)法開(kāi)展時(shí)，口服西藥仍是首要治療選擇。但需要明確的是口服藥物一般僅能減少25%～50%的抽動(dòng)癥狀，且由于藥物不良反應(yīng)等原因，實(shí)際適用于兒童的藥物并不多，藥物耐受度欠佳[2]?；谀壳鞍l(fā)病機(jī)制的研究，常選擇多巴胺受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑及其他藥物。常見(jiàn)藥物包括阿立哌唑、硫必利、氟哌啶醇等，主要不良作用包括嗜睡、體質(zhì)量增加及錐體外系反應(yīng)等[2,7,17]。

α2受體激動(dòng)劑主要有可樂(lè)定和鹽酸胍法辛。有研究顯示可樂(lè)定可同時(shí)改善ADHD的沖動(dòng)、多動(dòng)癥狀和TS的抽動(dòng)癥狀，因此有研究建議可樂(lè)定可作為T(mén)S共患ADHD癥狀輕微患者的首選藥物[17,18]。

其他用于TS治療的藥物包括肉毒桿菌毒素、托吡酯、巴氯芬等[14]。此外還有囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)-2抑制劑、多巴胺D1受體拮抗劑等尚在研究中[17]。

非藥物治療中神經(jīng)外科治療現(xiàn)也飛速發(fā)展，深部腦電刺激是一種對(duì)抽搐具有顯著治療潛力的立體定向療法，但鑒于這是一種有創(chuàng)治療方式，且TS本身癥狀的波動(dòng)性和自愈可能，故不作為治療首選，且不用于未成年TS患者[2,15]。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)近10年來(lái)也逐步被開(kāi)展于抽動(dòng)障礙的治療，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示其能有效改善抽動(dòng)癥狀，且無(wú)不良反應(yīng)[19-21]。正常情況下，興奮性遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡，而抽動(dòng)患兒運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)抑制功能下降，神經(jīng)遞質(zhì)平衡發(fā)生紊亂，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁可能能促進(jìn)某些抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而達(dá)到治療效果[22-24]。然而，也有單次雙盲隨機(jī)試驗(yàn)顯示，rTMS治療TS與對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異[25]。提示rTMS可能是治療Tourette綜合征的一個(gè)有效手段，方便操作且安全性好，但仍處在探索階段，其有效性和相關(guān)刺激參數(shù)的設(shè)定仍在摸索中，需要由更大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的參與。

因此，現(xiàn)階段積極探索不良作用小，方便可行且療效確切的，不僅能針對(duì)TS本身抽動(dòng)癥狀，同時(shí)能緩解其伴隨心理行為問(wèn)題的治療方法，仍然是非常必要的。

4 中醫(yī)對(duì)TS的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)古籍中并無(wú)抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征病名的記錄，但根據(jù)其相關(guān)描述及此病的臨床表現(xiàn)，當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝風(fēng)證”“抽搐”“慢驚風(fēng)”以及“癒瘋”“風(fēng)痰證”等范疇。古代醫(yī)家認(rèn)為抽動(dòng)的主要病變臟腑在肝、心、脾，病理因素包括風(fēng)、火、痰、熱。近代醫(yī)家皆以此為基礎(chǔ)對(duì)此病提出了不同的認(rèn)識(shí)并由此開(kāi)展治療[26]。

5 中醫(yī)治療TS

中醫(yī)治療此病方式多樣靈活，包括中藥復(fù)方、中成藥、針灸、針?biāo)幗Y(jié)合以及耳穴、埋針等多種方式。

韓斐教授認(rèn)為T(mén)S是由于心肝肺功能失調(diào)，治療從心論治，養(yǎng)心安神為主，疏肝理氣、柔肝熄風(fēng)為輔，再佐以宣肺開(kāi)竅，研制“靜心止動(dòng)方”[27]。李霽等[28]采用靜心止動(dòng)方治療160例抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征患兒取得了良好療效，6個(gè)月有效率達(dá)90 %，抽動(dòng)癥狀及煩急、膽怯等情緒均有改善。劉弼臣教授則認(rèn)為此病“本源于肝，病發(fā)于肺”，治療上主張“從肺論治”，擬息風(fēng)靜寧湯治肺以平肝[29]。馬融教授則強(qiáng)調(diào)用五臟為綱的臟腑辨證來(lái)全面認(rèn)識(shí)此病，認(rèn)為此病病位主要在肝，但于脾、肺、心、腎4臟關(guān)系密切，并在此基礎(chǔ)上選方用藥[30]。經(jīng)方也大量運(yùn)用在此病的治療中，如馬丙祥教授運(yùn)用四逆散、半夏厚樸湯、苓桂術(shù)甘湯、甘麥大棗湯以及柴胡加龍骨牡蠣湯等，采用經(jīng)方辨證論治抽動(dòng)障礙，臨床療效顯著[31]；此外，如靜安口服液等中成藥也應(yīng)用于此病臨床治療中[32]。

針刺、艾灸等中醫(yī)外治法治療此病也在臨床中大量開(kāi)展[33，34]。有研究顯示針灸治療抽動(dòng)障礙高頻穴位是百會(huì)、太沖、風(fēng)池和合谷，配穴中尤其強(qiáng)調(diào)的是合谷-太沖配穴[35]。此外還有耳穴貼壓、埋線、穴位貼敷以及艾灸、拔罐等多種治療方式，均取得良好療效[36]。

6 中醫(yī)藥及針灸治療TS的機(jī)制

中藥及針刺等方式治療此病療效確切，為探明其治療機(jī)制，開(kāi)展了大量臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。王素梅等采用健脾止動(dòng)湯治療TS患兒，發(fā)現(xiàn)其能降低患兒血清DA、NE及GLU水平，升高GABA含量。同時(shí)給予大鼠健脾止動(dòng)免煎顆粒，發(fā)現(xiàn)該方能明顯改善大鼠抽動(dòng)樣動(dòng)作，可能作用機(jī)制調(diào)控大鼠紋狀體DA和GLU雙系統(tǒng)[37]。張驃等[32]研究提示靜安口服液能降低DOI模型大鼠突觸前多巴胺神經(jīng)元的過(guò)度支配，從而減少DA和HVA的異常釋放。對(duì)靜心止動(dòng)方的研究則顯示其可降低抽動(dòng)患兒血清Ach濃度，同時(shí)可調(diào)節(jié)患兒免疫表達(dá)[38，39]。針灸治療TS的機(jī)制研究也多集中于其對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響：林立雪等[40]研究發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)穴和印堂穴能緩解TS小鼠的抽動(dòng)癥狀，同時(shí)調(diào)節(jié)紋狀體、黑質(zhì)致密部和前額葉皮質(zhì)的多巴胺系統(tǒng)。

目前的研究闡明了以中醫(yī)傳統(tǒng)理論為基礎(chǔ)的治療方式對(duì)此病的部分治療機(jī)制，也證明了中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)病變?cè)诎l(fā)病中的重要作用，但尚不能明確其發(fā)病機(jī)制及多種因素間的相互作用，也未能明確中醫(yī)藥及針灸等治療的靶點(diǎn)。

7 總結(jié)

綜合上述，TS作為一種發(fā)病率逐步增高，嚴(yán)重危害兒童健康的常見(jiàn)慢性疾病之一，其病因和發(fā)病機(jī)制并不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以對(duì)癥治療為主，但其對(duì)抽動(dòng)癥狀的控制并不令人滿意，且因藥物不良作用等原因使得藥物耐受度下降；行為療法、深部腦電刺激等治療方式也因各自弊端尚難以在臨床大規(guī)模開(kāi)展; 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)作為一種無(wú)創(chuàng)治療方法顯示了其具有一定療效和安全性，但仍需要更多大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。中醫(yī)藥作為祖國(guó)文化的傳統(tǒng)瑰寶，在治療TS方面取得了良好的臨床療效，但同樣存在較多問(wèn)題，如治療方式的選擇和最終療效與醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)；缺乏大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)等。因此深入研究和改善當(dāng)前治療模式，如何在保證療效的同時(shí)降低治療不耐受程度，且方便可行，是當(dāng)前臨床面臨的一大問(wèn)題?；蛟S在未來(lái)的研究中，可積極探索中西醫(yī)結(jié)合治療方式，各有所長(zhǎng)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，為廣大TS患兒帶來(lái)積極效應(yīng)。