曾淼，徐劍鋒，余志強(qiáng)

（蘇州開元民生科技股份有限公司，江蘇蘇州 215006）

3,4-二氨基二苯甲酮是合成甲苯咪唑的重要中間體[1]。甲苯咪唑是一種廣譜驅(qū)蟲藥，是治療蛔蟲病的首選藥[2]。甲苯咪唑殺蟲的作用機(jī)制是其與蟲體內(nèi)的β-微管蛋白結(jié)合，這樣能夠抑制微管的聚合，引起蟲體表皮或腸細(xì)胞消失，降低消化作用和減少營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲體死亡[3-4]。本藥也可抑制線粒體內(nèi)延胡索酸還原酶[5]，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運，并使氧化磷酸化解偶聯(lián)[6]，從而影響ATP的產(chǎn)生，對蟲卵也有同樣的滅殺作用[7-8]。

本文基于3-硝基-4-氯苯甲酸為起始原料進(jìn)行酰氯化反應(yīng)生成3-硝基-4-氯苯甲酰氯，與苯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)得到3-硝基-4-氯二苯甲酮，經(jīng)過氨化反應(yīng)取代氯得到3-硝基-4-氨基二苯甲酮，最后進(jìn)行還原反應(yīng)得到3,4-二氨基二苯甲酮，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝研究，摸索出最佳工藝參數(shù)。其合成路線如下[8]：

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀，500 MHz，Bruker公司；液相色譜儀，LC-16，日本島津。

3-硝基-4-氯苯甲酸、氯化亞砜、DMF、純苯、無水三氯化鋁，均為化學(xué)純和分析純，市售。

1.2 3-硝基-4-氯苯甲酰氯（3）的合成

在1 000 mL的四口燒瓶里投入3-硝基-4-氯苯甲酸150 g、氯化亞砜350 g和催化量DMF，升溫至回流反應(yīng)4 h，取樣分析，合格后，減壓脫溶去除過量的氯化亞砜，得到酰氯164 g左右，冷卻到60℃加入純苯150 g進(jìn)行溶解，待下步反應(yīng)。

1.3 3-硝基-4-氯二苯甲酮（4）的合成

在1 000 mL四口燒瓶投入純苯350 g、無水三氯化鋁150 g，在室溫下慢慢滴加酰氯的苯溶液，滴加完畢，在40℃下保溫2 h，反應(yīng)完畢，在70℃以內(nèi)緩慢倒入1 250 g水中，常壓蒸餾去除溶劑苯，降溫至室溫抽濾，濾餅用少量碳酸鈉水溶液打漿，過濾烘干，得到3-硝基-4-氯二苯甲酮180 g，前兩步摩爾收率92.4%，經(jīng)HPLC檢測含量為99.0%。1H NMR NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.57(d,1H),8.03(t,1H),7.37～7.70(m,6H)。

1.4 3-硝基-4-氨基二苯甲酮（5）的合成

在1 000 mL的高壓反應(yīng)釜中依次加入95%乙醇198 g，濃氨水221 g，3-硝基-4-氯二苯甲酮180 g，加料完畢后封閉高壓釜，開啟攪拌，升溫至100℃保溫反應(yīng)24 h，反應(yīng)完畢，降溫至室溫，過濾，濾餅用水漂洗后烘干，得到3-硝基-4-氨基二苯甲酮156 g，摩爾收率93.6%，經(jīng)HPLC檢測含量為98.5%。1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:8.38(d,1H),7.36～7.84(m,6H),6.84(d,1H),4.05（s，2H）。

1.5 3，4-二氨基二苯甲酮（1）的合成

在2 000 mL四口瓶中加入3-硝基-4-氨基二苯甲酮145 g，70%的乙醇水溶液620 g。室溫下分批加入NaHS 135 g。加料過程中控制溫度不超過50℃，加料結(jié)束攪拌1 h，然后緩慢升溫至60℃，保溫反應(yīng)8 h，反應(yīng)完畢，靜置分層，上層減壓濃縮，降溫至室溫，抽濾，濾餅烘干得到3，4-二氨基二苯甲酮108 g，摩爾收率85.0%,經(jīng)HPLC檢測含量為99.6%。1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:7.70(d,2H),7.45（t,1H）,7.36(m,2H),6.81(d,1H),6.65（d,1H）,6.31(d,1H),4.05（s，2H）,3.98（s，2H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 酰氯化反應(yīng)中是否加入催化量DMF對反應(yīng)的影響

在制備酰氯的過程中，往往加入少量的催化劑（比如DMF），會起到加速反應(yīng)的作用，具體實驗情況見表1。

表1 DMF對酰氯化反應(yīng)的影響

從表1可以看出，加入催化量的DMF，可以大大縮短反應(yīng)時間，反應(yīng)也更加徹底。大概機(jī)理是DMF氧上的孤對電子的親核性與氯化亞砜上硫的親電性作為反應(yīng)的驅(qū)動力進(jìn)行一系列的親核加成和離去反應(yīng)，從而達(dá)到了提高反應(yīng)速度的效果。同時DMF的加入量一定要是催化量，用量過大會有副反應(yīng)產(chǎn)生，主要是反應(yīng)過于劇烈，會產(chǎn)生一些黑色聚合物。

2.2 三氯化鋁用量對傅克?；磻?yīng)的影響

在傅克?；磻?yīng)中，三氯化鋁作為路易斯酸，容易與酰氯的羰基氧配位，形成?；x子，然后進(jìn)攻苯環(huán)上雙鍵，生成目標(biāo)產(chǎn)物。具體實驗情況見表2。

表2 三氯化鋁用量對傅克?；磻?yīng)的影響

從表2可以看出，當(dāng)三氯化鋁用量小于1.45當(dāng)量時，原料會大大剩余，主要原因是需要消耗1當(dāng)量的三氯化鋁與底物或者產(chǎn)品的羰基氧結(jié)合，剩余的三氯化鋁才能起到促進(jìn)反應(yīng)的作用。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)三氯化鋁達(dá)到一定量時，沒有必要再增加使用量。

2.3 濃氨水用量與反應(yīng)溫度對氨化反應(yīng)的影響

該反應(yīng)屬于經(jīng)典的苯環(huán)上親核取代反應(yīng)。NH3上具有未共用電子對，作為親核試劑，進(jìn)攻苯環(huán)上帶正電的碳原子，本反應(yīng)底物上帶有硝基基團(tuán)，可以讓與氯相連的苯環(huán)碳更顯正電，促使反應(yīng)更加容易進(jìn)行。

從表3可以看出，濃氨水的用量和反應(yīng)溫度決定了反應(yīng)壓力，濃氨水用量比反應(yīng)溫度更能影響氨化的反應(yīng)收率。濃氨水用量過少，反應(yīng)不徹底；濃氨水用量過多，容易產(chǎn)生副反應(yīng)。

表3 氨水用量與反應(yīng)溫度對氨化反應(yīng)的影響

2.4 硫氫化鈉用量對還原反應(yīng)的影響

以含硫化合物為還原劑，可將硝基化合物還原為相應(yīng)的氨基化合物。硫氫化鈉還原硝基的反應(yīng)機(jī)理為電子轉(zhuǎn)移，其中，含硫化合物為電子供給體，醇為質(zhì)子供給體。

從表4可以看出，硫氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率影響很大。用量過少，反應(yīng)不徹底，原料剩余過多；用量過大，收率明顯降低。具體原因是產(chǎn)生了雙分子還原產(chǎn)物，反應(yīng)歷程如下圖所示。

表4 硫氫化鈉用量對還原反應(yīng)的影響

Scheme 2

3 結(jié)論

本文以3-硝基-4-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰氯化、傅克?；被瓦€原反應(yīng)得到3，4-二氨基二苯甲酮。路線簡單，操作方便，收率較高，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。