周 盼，李瑋瑋，劉曉鳴

難治性癲癇是指排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性/進(jìn)行性疾病后經(jīng)過至少2年的規(guī)范化抗癲癇藥物治療并且在達(dá)到最大耐受劑量的前提下發(fā)作頻率仍較高的癲癇，在癲癇病人中約占20%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，癲癇在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病率高，約為0.7%，且可損傷患兒的認(rèn)知功能，在難治性癲癇患兒中超過80%者存在認(rèn)知功能障礙，且腦電活動(dòng)異常也是此類患兒臨床治療中面臨的重要難題[2]。左乙拉西坦是目前常用的抗癲癇藥物，多配合維生素B6使用，在癲癇患兒中的療效已得到認(rèn)可[3]。但該藥物在小兒難治性癲癇中的治療作用并不理想。甲潑尼龍屬于常用的激素類藥物，見效快、半衰期短，具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、平喘、去過敏作用，在臨床中應(yīng)用廣泛[4]。有研究顯示，甲潑尼龍沖擊療法應(yīng)用于癲癇患兒可增強(qiáng)療效，改善肢體和認(rèn)知功能[5]。然而該藥物在小兒難治性癲癇中的療效及作用尚需進(jìn)一步探討。此外，腦電活動(dòng)異常是此類患兒常見的病理改變，因此，腦電圖改善也常作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[6]。本研究旨在探討甲潑尼龍聯(lián)合抗癲癇藥物治療小兒難治性癲癇的療效及對(duì)腦電圖的影響，并觀察藥物安全性，以期為此類患兒的臨床治療提供可靠方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2019年4月我院收治的93例小兒難治性癲癇病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有入選患兒分為對(duì)照組(46例)和觀察組(47例)。對(duì)照組，男30例，女16例；年齡3～12(5.78±1.32)歲；病程2～8(4.07±0.41)年；病因：海馬硬化13例，顳葉中部硬化17例，腦皮質(zhì)發(fā)育不良16例；癲癇分級(jí)：Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)19例；疾病類型：復(fù)雜部分性發(fā)作24例，局灶性肌陣攣發(fā)作11例，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)生4例，Lennox-Cbstaut綜合征7例；伴隨癥狀：癱瘓29例，腦積水15例，斜視10例。觀察組，男28例，女19例；年齡3～12(5.80±1.30)歲；病程2～8(4.09±0.40)年；病因：海馬硬化15例，顳葉中部硬化18例，腦皮質(zhì)發(fā)育不良14例；癲癇分級(jí)：Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)26例，Ⅲ級(jí)17例；疾病類型：復(fù)雜部分性發(fā)作23例，局灶性肌陣攣發(fā)作11例，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作5例，Lennox-Cbstaut綜合征8例；伴隨癥狀：癱瘓30例，腦積水14例，斜視11例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：170120A。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且均證實(shí)為難治性癲癇；②年齡3～12歲；③符合甲潑尼龍琥珀酸鈉適應(yīng)證；④患兒家屬均對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他類型神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，如腦出血、腦膠質(zhì)瘤等；②合并心、肝、腎功能障礙者；③存在遺傳代謝性疾病者；④有糖皮質(zhì)激素治療禁忌證者；⑤先天性發(fā)育畸形或功能障礙者；⑥合并其他類型急慢性疾病者；⑦無法配合完成本研究者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不可耐受者；②家屬堅(jiān)持轉(zhuǎn)院治療中斷研究者；③罹患其他類型疾病者。

1.3 方法 對(duì)照組采用常規(guī)抗癲癇藥物(左乙拉西坦+維生素B6)治療，左乙拉西坦(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150041，規(guī)格：每片0.25 g)口服，初始劑量為20 mg/(kg·d)，持續(xù)2周后增加劑量，以10 mg/(kg·d)的平均劑量逐漸加量，最大劑量為40 mg/(kg·d)，最大劑量每次1 500 mg，維持治療，用藥期間均為每日2次，共24周；維生素B6(津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020170，規(guī)格：每片10 mg)口服，30～50 mg/d，每日3次，共治療24周。

觀察組采用甲潑尼龍聯(lián)合常規(guī)抗癲癇藥物(左乙拉西坦+維生素B6)治療，左乙拉西坦、維生素B6用量、用法均與對(duì)照組相同，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153195，規(guī)格：每瓶20 mg)沖擊治療[8]，所用劑量為20 mg/(kg·d)，最大劑量1 000 mg/d，加入200 mL 5%葡萄糖溶液中混勻，維持靜脈泵注給藥，泵注速度10 mL/h，每周治療4 d后休息3 d，共治療24周。

1.4 觀察指標(biāo) ①發(fā)作頻率：統(tǒng)計(jì)兩組治療前、治療后平均每月癲癇發(fā)作次數(shù)；②臨床療效：治療后癲癇發(fā)作頻率下降≥70%，且發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)顯著減輕為顯效；治療后癲癇發(fā)作頻率下降≥30%且<70%，發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)有所減輕為有效；治療后癲癇發(fā)作頻率下降幅度或發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)為無效[9]；③腦電圖：采用美國尼高力動(dòng)態(tài)數(shù)字化腦電系統(tǒng)，高頻濾波、時(shí)間常數(shù)分別設(shè)置為15 Hz、0.1，在患兒閉目、清醒、臥位、相對(duì)安靜的狀態(tài)下檢查，描記5 min，統(tǒng)計(jì)α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率；④藥物安全性：通過不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)藥物安全性。

1.5 質(zhì)量控制 ①與患兒家屬溝通，征得其理解和配合，確保提供的一般資料屬實(shí)，并由家屬協(xié)同幫助患兒遵醫(yī)囑用藥治療；②住院期間由醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格遵醫(yī)囑對(duì)患兒用藥，出院后每天由家屬通過微信平臺(tái)報(bào)告患兒用藥情況；③腦電圖檢查要求在同一環(huán)境、同一臺(tái)檢查儀器下、患兒靜息、清醒的狀態(tài)下進(jìn)行；④由專人統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，反復(fù)核對(duì)后錄入Excel數(shù)據(jù)庫；⑤由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人士對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組癲癇發(fā)作頻率比較 兩組各有1例患兒家屬堅(jiān)持轉(zhuǎn)院治療脫落，脫落率分別為2.13%、2.17%。治療后，兩組癲癇發(fā)作頻率均下降，且觀察組癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組癲癇發(fā)作頻率比較(±s) 單位：次/月

2.2 兩組臨床療效比較 兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.3 兩組治療前后腦電圖變化比較 觀察組治療后α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率均較治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后腦電圖變化比較 (±s) 單位：%

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組有2例感染(予以抗感染、增強(qiáng)抵抗力等對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn))、1例電解質(zhì)紊亂(予以調(diào)整電解質(zhì)紊亂、糾正酸堿平衡等處理后好轉(zhuǎn))、2例腹痛腹瀉(予以止瀉、補(bǔ)液后好轉(zhuǎn))、1例頭暈乏力(癥狀輕微，患兒可耐受，未予以特殊處理)；對(duì)照組有1例腹痛(癥狀輕微，患兒可耐受，未予以特殊處理)、1例嗜睡(癥狀輕微，患兒可耐受，未予以特殊處理)、1例頭暈乏力(癥狀輕微，患兒可耐受，未予以特殊處理)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.04%、6.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=0.446，P=0.504)。

3 討 論

癲癇的發(fā)生因素眾多，而難治性癲癇也受多種因素的影響。有研究顯示，腦部病理性損傷、腦神經(jīng)元移行障礙、巨小腦回、多腦回等均可增強(qiáng)癲癇的耐藥性，且多種基因突變也可增加小兒難治性癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。目前，臨床上針對(duì)此類患兒常用卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等藥物治療或迷走神經(jīng)刺激、手術(shù)治療等，以藥物控制為主。左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物，主要通過促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、阻斷神經(jīng)元異常放電等途徑發(fā)揮治療癲癇的作用。維生素B6作為脫羧酶的輔酶可催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸，抑制受體感受器的興奮性，抑制神經(jīng)節(jié)突觸傳導(dǎo)信號(hào)。有研究顯示，左乙拉西坦聯(lián)合維生素B6抗癲癇效果良好，且可改善患兒的認(rèn)知功能[12]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)該方案治療小兒難治性癲癇的效果并不理想。因此，探討全新的治療方案十分重要。

本研究中，治療后兩組癲癇發(fā)作頻率均降低，觀察組低于對(duì)照組，且觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示在常規(guī)抗癲癇藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用甲潑尼龍治療小兒難治性癲癇可以有效控制癲癇發(fā)作頻率，減輕發(fā)作時(shí)的癥狀表現(xiàn)，提高臨床療效。甲潑尼龍沖擊療法對(duì)癲癇患兒的臨床治療效果已得到國內(nèi)外相關(guān)研究的肯定[13-15]。該藥物屬于一種類固醇激素，在自身免疫性腦炎、急性播散性腦脊髓炎、小兒癲癇等疾病中均應(yīng)用廣泛，可顯著抑制海馬組織的異常生物學(xué)活性，直接或間接激活γ-氨基丁酸受體，還可開放氯離子通道，誘發(fā)細(xì)胞膜產(chǎn)生超極化，對(duì)血清和腦脊液中皮質(zhì)醇的水平均有上調(diào)作用。有研究顯示，甲潑尼龍沖擊療法可能是通過抑制代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)癲癇患兒的治療作用[16]。有研究顯示，甲潑尼龍對(duì)特殊類型的癲癇患兒也有確切的療效，如伴有肢體痙攣、腦癱、語言障礙等[17]。結(jié)合上述研究，分析在難治性癲癇患兒中甲潑尼龍可通過多種途徑發(fā)揮治療作用，如抑制海馬組織的異常生物學(xué)活性，誘發(fā)細(xì)胞膜產(chǎn)生超極化，上調(diào)皮質(zhì)醇水平等，從而達(dá)到控制癲癇發(fā)作頻率的目的。

大腦異常放電是癲癇患兒的重要特征，而其嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。在小兒難治性癲癇治療期間，糾正腦電生理紊亂、減輕認(rèn)知功能障礙是最重要的任務(wù)之一。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率均較治療前降低，而對(duì)照組治療前后α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率無明顯變化，治療后觀察組α、β、δ、θ波頻段的相對(duì)功率均低于對(duì)照組，說明甲潑尼龍聯(lián)合抗癲癇藥物可糾正小兒難治性癲癇的腦電生理異常。有研究表明，θ波頻段的相對(duì)功率增高是小兒癲癇的重要特征，且隨著疾病的發(fā)展各種波形頻段的相對(duì)功率均可出現(xiàn)異常[18]。高瑞波等[19]研究顯示，對(duì)癲癇患兒予以治療后θ波頻段的相對(duì)功率下降，而α、β、δ波頻段的相對(duì)功率均無明顯改變，與本研究結(jié)果不符，分析原因可能為納入患兒的病情不同、癲癇類型及病因不同、治療方案不同等。但甲潑尼龍聯(lián)合抗癲癇藥物如何有效糾正難治性癲癇患兒的腦電生理狀況仍需進(jìn)一步研究，其作用機(jī)制有待深入探討。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，證實(shí)是否聯(lián)用甲潑尼龍對(duì)患兒的安全性無明顯影響，該藥物在使用期間需嚴(yán)格按照說明書要求，并注意間斷治療，確保用藥的安全性。

綜上所述，對(duì)難治性癲癇患兒實(shí)施常規(guī)抗癲癇藥物治療的同時(shí)聯(lián)用甲潑尼龍可降低癲癇發(fā)作頻率，增強(qiáng)臨床療效，還可改善大腦異常放電現(xiàn)象，且安全可靠。但甲潑尼龍改善難治性癲癇患兒大腦異常放電現(xiàn)象的作用機(jī)制尚不明確，后續(xù)應(yīng)重點(diǎn)探討。