張鴻儒，劉靜雅，王海濤，艾偉平

缺血性腦卒中是腦組織缺氧、缺血性病變壞死所導(dǎo)致的局部組織區(qū)域缺血供應(yīng)障礙的一種疾病[1]，會(huì)對(duì)病人的神經(jīng)功能造成極大的損傷，且預(yù)后較差，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和生命健康，而有效的治療方式可及時(shí)恢復(fù)病人閉塞的腦血管，幫助病人恢復(fù)健康[2]。成纖維生長(zhǎng)因子23(FGF23)是多肽激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員之一，其可通過(guò)激活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)而誘發(fā)血管內(nèi)膜增生和纖維化，加重缺血性腦卒中病情的嚴(yán)重程度[3]。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種新的脂肪因子，由肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌而來(lái)，在血液中具有轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇的作用，在缺血性腦卒中病人中水平較高，病人病情越嚴(yán)重，RBP4水平越高[4]。臨床上主要通過(guò)溶栓、擴(kuò)張血管、抗凝類(lèi)藥物來(lái)緩解病人病情，阿替普酶是一種溶栓性藥物，具有較高的血栓蛋白親和力，對(duì)缺血性腦卒中具有較好的治療效果[5]。噻氯匹定屬于二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可抑制血小板聚集，同時(shí)還可與紅細(xì)胞膜結(jié)合，進(jìn)而避免紅細(xì)胞在低滲溶液中產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，廣泛用于缺血性腦卒中的治療[6]。阿替普酶與噻氯匹定對(duì)缺血性腦卒中的治療效果較好，但將其聯(lián)合用于缺血性腦卒中治療的研究較少。因此，本研究主要觀察阿替普酶聯(lián)合噻氯匹定治療缺血性腦卒中病人的臨床療效及對(duì)FGF23、RBP4水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2019年8月在我院診治的缺血性腦卒中病人120例，男68例，女52例，按照完全隨機(jī)法將病人分為噻氯匹定組與聯(lián)合用藥組，每組60例。噻氯匹定組，男32例，女28例；年齡52～81(66.5±6.5)歲。聯(lián)合用藥組，男36例，女24例；年齡53～81(66.8±6.7)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為缺血性腦卒中；首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間<6 h；經(jīng)顱腦磁共振成像(MRI)或CT確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心理疾病、精神疾??；惡性腫瘤；肝功能不全；患有免疫性疾??；3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心絞痛與心肌梗死；近1個(gè)月內(nèi)有感染病史；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。病人及其家屬均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組病人均給予常規(guī)抑制血小板聚集，降低顱內(nèi)壓，控制血脂、血壓與血糖等治療；噻氯匹定組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予鹽酸噻氯匹定片(成都恒瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094082，規(guī)格：每片0.25 g)0.5 g口服，每日1次；聯(lián)合用藥組在噻氯匹定組的治療基礎(chǔ)上給予阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司，批號(hào)：S20110052，規(guī)格：每支50 mg)45 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈輸注。兩組病人均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 巴氏指數(shù)(BI)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分 采用BI評(píng)估病人日常生活活動(dòng)能力，評(píng)分越高病人日常生活活動(dòng)能力越好；采用NIHSS評(píng)分評(píng)估病人的神經(jīng)功能，分值越高說(shuō)明神經(jīng)受損越嚴(yán)重。

1.3.2 RBP4、FGF23、血清淀粉樣蛋白(SAA)、神經(jīng)元特異性稀醇化酶(NSE)、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平 抽取治療前、治療后14 d病人清晨空腹靜脈血5 mL，置于一次性真空無(wú)抗凝劑的采血管中。在20～25 ℃環(huán)境下進(jìn)行凝血60 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清，在-20 ℃環(huán)境中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP水平，取50 mmol/L碳酸鹽緩沖液對(duì)RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP進(jìn)行稀釋?zhuān)瑢⑵浼尤敕磻?yīng)孔中，反應(yīng)孔中加入聚苯乙烯，在4 ℃下等待24 h，第2天洗滌3次，拋干，在每個(gè)反應(yīng)孔中均加入三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(Tris-HCl)緩沖液，在40 ℃下等待1 h，并且加入0.1 mL的鄰苯二胺，遮光處理20 min，再次加入0.1 mol/L的磷酸氫二鈉(Na2HPO4)，終止反應(yīng)，再使用專(zhuān)業(yè)的曲線制作軟件，在波長(zhǎng)450 nm酶標(biāo)儀讀取各孔的吸光度，以RBP4、SAA、NSE、FGF23、CRP的濃度為橫坐標(biāo)，吸光度(OD)為縱坐標(biāo)，最后得出各指標(biāo)水平。采用XL1000E型血凝分析儀(上海涵飛有限公司)檢測(cè)D-二聚體水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組病人治療后腹痛、出血、心律失常及皮疹等發(fā)生率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少>90%，臨床癥狀消失；有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，臨床癥狀基本消失；無(wú)效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少<46%，臨床癥狀無(wú)改善甚至加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后BI評(píng)分及NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組BI評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評(píng)分降低，Bl評(píng)分升高，且聯(lián)合用藥組NIHSS評(píng)分低于噻氯匹定組，BI評(píng)分高于噻氯匹定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后BI評(píng)分及NIHSS評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后RBP4、SAA及NSE水平比較 治療前，兩組RBP4、SAA及NSE水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組RBP4、SAA及NSE水平均降低，且聯(lián)合用藥組RBP4、SAA及NSE水平低于噻氯匹定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后RBP4、SAA及NSE水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后FGF23、D-二聚體及CRP水平比較 治療前，兩組FGF23、D-二聚體及CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FGF23、D-二聚體及CRP水平均降低，且聯(lián)合用藥組FGF23、D-二聚體及CRP水平均低于噻氯匹定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后FGF23、D-二聚體及CRP水平比較 (±s) 單位：mg/L

2.4 兩組臨床療效比較 聯(lián)合用藥組治療總有效率高于噻氯匹定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率高于噻氯匹定組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

我國(guó)缺血性腦卒中的發(fā)生率占全部腦卒中的30%，缺血性腦卒中是腦組織局部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致缺氧缺血性腦組織軟化與壞死，多由高血壓、冠心病、長(zhǎng)期吸煙、飲酒、糖尿病以及高脂血癥等引起，男性的發(fā)病率高于女性，且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)[7-8]，同時(shí)，血管內(nèi)皮功能的破壞、炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)也是病人病情加重的主要原因，臨床上，常使用溶栓、抗血小板、抗凝、降纖類(lèi)藥物來(lái)治療缺血性腦卒中[9]。有研究表明，缺血性腦卒中發(fā)作時(shí)，會(huì)改變病人的神經(jīng)元生化水平和代謝水平，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡、神經(jīng)細(xì)胞損傷[10]。阿替普酶是一種纖溶酶原激活劑，能夠?qū)⒉∪死w維酶原激活轉(zhuǎn)化為纖溶酶，與病人血栓部位的纖維蛋白相結(jié)合，同時(shí)將纖維蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)截?cái)?，進(jìn)而發(fā)揮溶栓的作用[11-12]。有研究表明，阿替普酶可通過(guò)減少側(cè)支循環(huán)阻力達(dá)到改善局部微循環(huán)的作用，能夠修復(fù)缺血損傷的腦組織半暗帶細(xì)胞功能，抑制血小板聚集，有效改善病人凝固特性與血液黏度[13]。噻氯匹定是一種抗血小板聚集類(lèi)藥物，屬腺苷二磷酸受體拮抗劑，能夠改善血液循環(huán)狀態(tài)，對(duì)血小板聚集具有較強(qiáng)的抑制作用[14-15]。

本研究表明，阿替普酶聯(lián)合噻氯匹定可提高缺血性腦卒中病人的日常生活活動(dòng)能力，改善神經(jīng)功能，促進(jìn)病情恢復(fù)。RBP4是視黃醇結(jié)合蛋白家族中帶有分泌功能的視黃醇結(jié)合蛋白，是一種新的循環(huán)性脂肪源性因子，參與機(jī)體中內(nèi)臟脂肪細(xì)胞功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化及機(jī)體炎癥反應(yīng)[16]。SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，能夠吸附白細(xì)胞和免疫細(xì)胞至病人腦損傷、感染以及炎癥的部位，可反映病人機(jī)體中炎癥反應(yīng)水平[17]。有研究表明，SAA在腦卒中病人機(jī)體中大量釋放，可升高病人機(jī)體中膽固醇水平，降低機(jī)體清除氧自由基的能力，加速斑塊形成，進(jìn)而使病人病情加重[18]。NSE對(duì)神經(jīng)細(xì)胞分化具有重要的作用，是腦組織損傷的特異性標(biāo)志物，能夠降低缺氧等中樞神經(jīng)的損傷程度[19]。本研究顯示，阿替普酶聯(lián)合噻氯匹定可通過(guò)改善RBP4、SAA、NSE水平，緩解病人病情嚴(yán)重程度，抑制病人體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

FGF23是一種來(lái)源于骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的激素樣物質(zhì)，可調(diào)節(jié)機(jī)體中磷酸鹽和維生素D的平衡，同時(shí)也是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中FGF19亞組成員之一，廣泛分布于大腦中，在缺血性腦卒中病人中其水平較高，可隨著病人病情的加重而逐漸升高[20]。有研究表明，F(xiàn)GF23能夠通過(guò)激活介導(dǎo)氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)及炎性因子等機(jī)制增加心血管疾病的發(fā)生率[21]。D-二聚體的水平增高表明繼發(fā)性纖溶活性增高，通過(guò)檢測(cè)其水平對(duì)判定血栓形成具有重要的意義，有助于疾病的早期判斷[22]。CRP主要由肝臟分泌而成，其水平越高，機(jī)體的炎癥水平越高，是檢測(cè)缺血性腦卒中病人體內(nèi)炎癥水平的重要因子。本研究中，阿替普酶聯(lián)合噻氯匹定可改善FGF23、D-二聚體、CRP水平，提高臨床療效。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合噻氯匹定可降低病人體內(nèi)FGF23、RBP4水平，改善病人神經(jīng)功能，抑制病人體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，治療效果及安全性較好。