程 帥，梁善福，陳豐毅，孫 運(yùn)

心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常之一，主要好發(fā)于老年人群，大多數(shù)病人同時(shí)合并有心血管疾病，如心力衰竭、高血壓、冠心病等，心房顫動(dòng)根據(jù)發(fā)作時(shí)間和發(fā)作頻率可以分為陣發(fā)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)等，陣發(fā)性心房顫動(dòng)是心房顫動(dòng)最常見的類型之一，主要臨床癥狀包括心悸、胸悶不適、頭暈等，可反復(fù)發(fā)作，如不積極治療則可能發(fā)展為永久性心房顫動(dòng)或者持續(xù)性心房顫動(dòng)[1-2]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)會(huì)導(dǎo)致血液淤積于心臟，促進(jìn)血栓形成，血栓運(yùn)行至小動(dòng)脈，栓塞于小動(dòng)脈，導(dǎo)致腦梗死、心肌梗死等，嚴(yán)重危害病人的生命健康，具有較高的致殘率和死亡率[3]。

目前，心房顫動(dòng)病人主要的治療方式為復(fù)律、抗凝、控制心率，其中，最常見的復(fù)律藥物是胺碘酮，不僅可以轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)心律為竇性心律，而且可有效控制心室率，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用胺碘酮會(huì)增加病人的復(fù)發(fā)率，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能夠改善心排血量，延緩心房重構(gòu)，可有效降低心臟負(fù)荷[4]。P波離散度(Pd)是指最大P波時(shí)限(Pmax)與最小P波時(shí)限(Pmin)的差值，主要反映左心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，結(jié)締組織生長因子(CTGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)參與心房重構(gòu)的過程，研究發(fā)現(xiàn)，CTGF、MMP-9水平與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)，是影響心肌間質(zhì)重構(gòu)的重要因素[5]。本研究旨在探討依那普利聯(lián)合胺碘酮對陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人Pd及血清CTGF、MMP-9表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年3月于我院就診的陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人150例為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(75例)與對照組(75例)。兩組性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合陣發(fā)性心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級低于Ⅲ級[6]；③年齡≥18歲；④病人自愿參加本研究，依從性良好；⑤病人臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)；②入組3個(gè)月內(nèi)服用相關(guān)藥物；③合并病態(tài)竇房結(jié)綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)、擴(kuò)張型心肌病、急性心包炎、房室或束支阻滯；④左心室內(nèi)徑≥55 mm；⑤合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病；⑥對本研究藥物過敏；⑦哺乳期或妊娠期女性。

1.3 方法 兩組均給予常規(guī)治療。對照組采用鹽酸胺碘酮片(上海信誼藥廠，規(guī)格：每片0.2 g)治療，第1周600 mg/d，第2周400 mg/d，之后200 mg/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用馬來酸依那普利片(上?，F(xiàn)代制藥，規(guī)格：每片10 mg)，第1天2 mg，第2天3 mg，之后4 mg/d。療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能指標(biāo) 治療前后測定心功能指標(biāo)，包括左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。儀器采用美國通用彩色超聲心動(dòng)圖儀，型號(hào)ViVid7。

1.4.2 心電圖指標(biāo) 治療前后進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖檢查，記錄1個(gè)月內(nèi)陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和平均心率。

1.4.3 P波改變情況 治療前后病人竇性心律時(shí)，取平臥位描記同步12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，每份記錄不少于10次心臟搏動(dòng)，取圖形清晰、基線平穩(wěn)的心動(dòng)周期，P波時(shí)限是P波偏離等電位線起點(diǎn)到回到終點(diǎn)的時(shí)限，每導(dǎo)聯(lián)需連續(xù)測量3個(gè)P波時(shí)限，并取其平均值，測量出Pmax、Pmin和Pd。

1.4.4 血清CTGF、MMP-9 分別于治療前后抽取病人空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心30 min后，靜置取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清MMP-9、CTGF水平。CTGF試劑盒由美國Cusabio公司提供，MMP-9試劑盒由美國R&D公司提供。

1.5 臨床療效 由專業(yè)的心內(nèi)科醫(yī)師評價(jià)臨床療效。無效：心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)無明顯改善甚至加重，臨床癥狀、動(dòng)態(tài)心電圖或心電示波觀察療效無改善；有效：胸悶、頭暈、心悸等臨床癥狀有所減輕，動(dòng)態(tài)心電圖或心電示波觀察療效有所改善，心房顫動(dòng)發(fā)作頻率與治療前相比降低一半以上；顯效：胸悶、頭暈、心悸等臨床癥狀消失，動(dòng)態(tài)心電圖或心電示波觀察療效顯著改善，心房顫動(dòng)發(fā)作頻率由頻發(fā)轉(zhuǎn)為偶發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為89.33%，對照組總有效率為68.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、LVESD降低，LVEF升高，觀察組改善程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較 (±s)

2.3 兩組心電圖指標(biāo)比較 治療前，兩組心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、心率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及心率均降低，且觀察組較對照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組心電圖檢測指標(biāo)比較 (±s)

2.4 兩組P波改變情況比較 治療前，兩組Pmax、Pmin、Pd比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Pmax、Pmin、Pd均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組P波改變情況比較 (±s)

2.5 兩組血清CTGF、MMP-9水平比較 治療前，兩組CTGF、MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CTGF、MMP-9均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血清CTGF、MMP-9水平比較 (±s)

3 討 論

陣發(fā)性心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常之一，主要發(fā)病機(jī)制為高血壓、冠心病等老年慢性疾病易引發(fā)心室肥厚和左心房負(fù)荷增加，進(jìn)一步使心房發(fā)生擴(kuò)張，導(dǎo)致心房組織纖維化、血管緊張素系統(tǒng)激活和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表達(dá)增加，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增生和膠原合成增加，進(jìn)一步加重心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，導(dǎo)致心臟節(jié)律異常、心房無效收縮、心室率增加、心室射血功能異常，從而導(dǎo)致充血性心力衰竭[7-8]。目前，陣發(fā)性心房顫動(dòng)的治療主要有導(dǎo)管消融、藥物治療等，但是大部分病人由于年齡、基礎(chǔ)疾病等原因只能采用藥物復(fù)律治療，故老年人群多采用復(fù)律藥物治療[9]。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物之一，可有效降低竇房結(jié)的自律性，延長心室肌動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，減緩心室傳導(dǎo)速度，依那普利通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，延緩心肌重構(gòu)，降低心臟負(fù)荷，具有一定的臨床療效[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，且治療后心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及心率均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明相比于單獨(dú)使用胺碘酮，依那普利聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)的療效更佳，能降低心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，降低心率。胺碘酮能夠阻斷鉀離子通道，降低竇房結(jié)的自律性，延長心室肌動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，減緩心室傳導(dǎo)速度，發(fā)揮抗心律失常作用，但臨床研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用胺碘酮治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)時(shí)有效率只有60%左右，且心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率較高，而聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利能夠起到治療心房顫動(dòng)的作用[11-12]。依那普利能夠通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，抑制醛固酮激素的分泌，發(fā)揮控制心室率、改善心房重構(gòu)、降低心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)間和發(fā)作頻率的作用[13]。王清鵬等[14]研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑貝那普利能有效降低陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)作頻率，改善心房重構(gòu)，進(jìn)而提高臨床療效，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組LVEDD、LVESD、Pmax、Pmin、Pd均降低，LVEF均升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。LVEDD、LVESD反映了左心室大小，LVEF反映心室射血功能，Pmax、Pmin、Pd可通過測量心電圖上P波得出，一定程度反映陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人心房重構(gòu)。表明依那普利聯(lián)合胺碘酮可改善病人心室重構(gòu)與心室射血功能。有研究發(fā)現(xiàn)，心房重構(gòu)是心房顫動(dòng)的電生理學(xué)基礎(chǔ)，心房顫動(dòng)反復(fù)發(fā)作不僅會(huì)導(dǎo)致心房室壁肥厚和心房內(nèi)徑擴(kuò)大，而且會(huì)使心房正常的傳導(dǎo)功能和有效不應(yīng)期異常，使得心房電活動(dòng)不均一性和異質(zhì)性增加，從而導(dǎo)致心房電重構(gòu)，在心電圖上表現(xiàn)為Pd增加[15]。依那普利可調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低心臟自主神經(jīng)張力，延緩心臟重構(gòu)，改善心肌能量代謝，降低Pd，發(fā)揮抗心律失常作用[14]。

CTGF是細(xì)胞纖維化的重要刺激因子，不僅可以增強(qiáng)膠原合成和分泌能力，而且能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)，CTGF在心房纖維化和心房重構(gòu)的過程中發(fā)揮重要作用，且與心房纖維化面積呈正相關(guān)[16]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員之一，主要發(fā)揮調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)的作用，廣泛參與心血管疾病發(fā)生和發(fā)展，促進(jìn)心房重構(gòu)和心房顫動(dòng)的發(fā)生[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CTGF、MMP-9均降低，且觀察組降低程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明依那普利聯(lián)合胺碘酮可降低CTGF、MMP-9的表達(dá)。分析其原因可能為依那普利阻斷了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用，降低血管緊張素等對心臟的刺激作用，逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)現(xiàn)象，降低心房纖維化程度，最終降低CTGF、MMP-9的表達(dá)水平。

綜上所述，依那普利聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)療效較好，能降低心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，降低心率和Pd，改善病人心室重構(gòu)和心室射血功能，降低CTGF、MMP-9的表達(dá)。