王俊茂，張麗梅

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病的終末狀態(tài)，CHF病人的預(yù)后較差，病死率及再入院率均較高。有研究報(bào)道，80%的CHF病人每年均需要入院治療，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。因此，早期評(píng)價(jià)CHF病人的預(yù)后、識(shí)別容易發(fā)生病死或再入院的CHF病人，有利于合理制定治療和隨訪方案，以改善病人預(yù)后，降低病死率。B型腦鈉肽(BNP)以及氨基末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)是評(píng)價(jià)心功能最常用的血清標(biāo)志物，與心功能變化具有良好的相關(guān)性，但因其受到病人年齡、腎功能、體重等因素的影響較多，用于CHF病人預(yù)后評(píng)價(jià)的價(jià)值有限。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近些年新發(fā)現(xiàn)的血清標(biāo)志物，來(lái)源于巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化、激活炎癥反應(yīng)等作用，在急性心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病的發(fā)病中起重要作用。有研究證實(shí)，Lp-PLA2對(duì)急性心肌梗死病人行PCI后的不良心血管事件以及輕型腦卒中治愈后早期血管事件具有預(yù)測(cè)價(jià)值[3-4]，但Lp-PLA2對(duì)CHF病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未明確。因此，本研究以CHF病人為研究對(duì)象，分析血清Lp-PLA2對(duì)近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床上探索CHF病人預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2017年1月—2019年4月在我院老年科住院治療的82例CHF病人作為CHF組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、自身免疫性疾?。虎诎橛袊?yán)重肝腎功能損害；③合并先天性心肌病、急性心肌梗死、急性心肌炎。另選取同期在我院體檢且一般資料與CHF病人匹配的60名志愿者作為對(duì)照組，均經(jīng)體檢排除心、肝、腎功能異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得病人知情同意。CHF組82例，男51例，女31例；年齡61～81(69.89±15.38)歲；高血壓18例，冠心病22例，高血壓合并冠心病28例，擴(kuò)張型心肌病4例，酒精性心肌病4例，風(fēng)濕性心臟病6例。對(duì)照組，男36名，女24名；年齡60～70(65.96±13.77)歲。

1.2 方法

1.2.1 血清Lp-PLA2水平檢測(cè) 入院后采集CHF組病人的空腹外周靜脈血3 mL，體檢時(shí)采集對(duì)照組志愿者的空腹外周靜脈血3 mL，靜置30 min后，以3 000 r/min離心10 min，取血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(上海酶聯(lián)公司)檢測(cè)Lp-PLA2水平，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.2 臨床資料收集 收集CHF病人的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、合并癥、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心功能NYHA分級(jí)、合并癥(冠心病、高血壓、糖尿病)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：采用血常規(guī)儀檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血BNP；采用心臟彩色多普勒超聲測(cè)定LVEF。

1.2.3 近期預(yù)后的隨訪 采用門(mén)診復(fù)查、電話回訪等方式進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)事件為主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心力衰竭再入院、惡性心律失常、心源性死亡，記錄病人1年內(nèi)發(fā)生MACE的情況。

2 結(jié) 果

2.1 CHF組與對(duì)照組血清Lp-PLA2水平比較 與對(duì)照組比較，CHF組血清Lp-PLA2水平明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 CHF組與對(duì)照組血清Lp-PLA2水平比較

2.2 CHF組中不同病因病人血清Lp-PLA2水平比較 CHF組中高血壓病人、冠心病病人、高血壓合并冠心病病人、擴(kuò)張型心肌病病人、酒精性心肌病病人、風(fēng)濕性心臟病病人血清Lp-PLA2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 CHF組中不同病因病人血清Lp-PLA2水平比較

2.3 CHF組中MACE病人和非MACE病人血清Lp-PLA2水平比較 CHF組中，25例病人發(fā)生MACE，發(fā)生率為30.49%。MACE病人入組時(shí)血清Lp-PLA2水平明顯高于非MACE病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)圖3。

圖3 CHF組中MACE病人和非MACE病人血清Lp-PLA2水平比較

2.4 CHF病人血清Lp-PLA2水平對(duì)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值 經(jīng)ROC曲線分析，CHF病人血清Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)MACE的曲線下面積為0.771 6[95%CI(0.664 3，0.878 9)，P<0.000 1]，根據(jù)約登指數(shù)最大值確定最佳截?cái)嘀禐?2.95 mg/L，靈敏度和特異性分別為61.4%和76.0%，詳見(jiàn)圖4。經(jīng)Kaplan-Merier曲線分析，血清Lp-PLA2水平≥92.95 mg/L病人的1年MACE累積發(fā)生率明顯高于血清Lp-PLA2水平<92.95 mg/L的病人(Log-Rank檢驗(yàn)：χ2=9.954，P=0.016)。詳見(jiàn)圖5。

圖4 血清Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)CHF病人MACE的ROC曲線

圖5 血清Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)CHF病人MACE的Kaplan-Meier曲線

2.5 CHF組病人MACE發(fā)生的影響因素 CHF組中，非MACE病人與MACE病人年齡、性別、BMI、冠心病、高血壓、糖尿病、Hb、WBC、TBIL、TC、LDL-C、BUN、Cr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與非MACE病人比較，MACE病人入組時(shí)NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)比例、BNP水平明顯增加，LVEF明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 CHF組中MACE病人和非MACE病人臨床資料比較

以隨訪1年是否發(fā)生MACE為應(yīng)變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)Lp-PLA2、NYHA心功能分級(jí)、BNP、LVEF納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示：Lp-PLA2、NYHA心功能分級(jí)是CHF病人隨訪1年發(fā)生MACE的影響因素。詳見(jiàn)表2。

表2 CHF病人發(fā)生MACE影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

CHF的病理生理機(jī)制復(fù)雜、整體預(yù)后不良，表現(xiàn)為病死率高、因心力衰竭反復(fù)住院比例高。目前，臨床上CHF的病情評(píng)估主要依靠臨床癥狀、NYHA心功能分級(jí)、血清BNP水平、LVEF等，但多項(xiàng)關(guān)于CHF預(yù)后評(píng)價(jià)的研究發(fā)現(xiàn)NYHA分級(jí)、BNP、LVEF用于預(yù)后評(píng)價(jià)的價(jià)值有限[6-7]。因此，尋找能夠早期評(píng)價(jià)CHF病人預(yù)后的標(biāo)志物具有迫切的需求。

Lp-PLA2是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種血管特異性炎性因子，由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生，與LDL-C結(jié)合并在粥樣斑塊內(nèi)浸潤(rùn)。根據(jù)已有研究，Lp-PLA2的生物學(xué)功能是在粥樣斑塊內(nèi)水解氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)中的氧化磷脂并產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿、氧化游離脂肪酸，進(jìn)而引起內(nèi)皮損傷，促進(jìn)粥樣硬化[8-10]。炎癥反應(yīng)激活及血管內(nèi)皮損傷是心腦血管疾病發(fā)生的重要病理因素，多項(xiàng)研究表明，急性心肌梗死、急性腦梗死病人血清中Lp-PLA2水平明顯增加[11-12]，提示Lp-PLA2參與多種心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展。關(guān)于CHF發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷是引起CHF病人心功能減退的重要因素，白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、Lp-PLA2、人可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(sVEGFR-1)等炎癥標(biāo)志物、內(nèi)皮損傷標(biāo)志物被證實(shí)在CHF病人的血清中異常增加[13-15]。本研究對(duì)CHF病人血清Lp-PLA2的分析結(jié)果與徐娟娟等[15]的研究結(jié)果一致，即CHF病人血清Lp-PLA2水平明顯升高，在此基礎(chǔ)上本研究進(jìn)一步分析Lp-PLA2對(duì)CHF病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究通過(guò)隨訪1年MACE的發(fā)生情況來(lái)評(píng)價(jià)CHF病人的短期預(yù)后，82例病人中，共25例發(fā)生MACE，1年MACE發(fā)生率為30.49%，與蔣洪亮等[16]研究報(bào)道的1年MACE發(fā)生率31.75%基本一致。在Yang等[17]研究中，Lp-PLA2水平對(duì)急性冠脈綜合征病人MACE發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究觀察了Lp-PLA2對(duì)CHF病人MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。與1年隨訪中未發(fā)生MACE的CHF病人比較，發(fā)生MACE的CHF病人血清Lp-PLA2水平明顯增加，表明Lp-PLA2水平升高可能與CHF病人1年隨訪中MACE的發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析及Kaplan-Merier分析發(fā)現(xiàn)：血清Lp-PLA2水平對(duì)CHF病人MACE具有預(yù)測(cè)價(jià)值，血清Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)CHF病人MACE的曲線下面積為0.771 6[95%CI(0.664 3，0.878 9)，P<0.000 1]，根據(jù)約登指數(shù)最大值確定最佳截?cái)嘀禐?2.95 mg/L，靈敏度和特異性分別為61.4%和76.0%。血清Lp-PLA2水平≥92.95 mg/L的病人1年MACE累積發(fā)生率明顯高于血清Lp-PLA2水平<92.95 mg/L的病人。表明血清Lp-LPA2對(duì)CHF病人1年隨訪中MACE的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究還對(duì)CHF病人MACE的影響因素進(jìn)行了分析。在單因素分析中，與CHF組中非MACE病人比較，MACE病人入組時(shí)NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)比例、BNP水平明顯增加，LVEF明顯降低。NYHA分級(jí)、BNP、LVEF是評(píng)價(jià)CHF病人心功能的常用手段，相應(yīng)指標(biāo)變化與MACE的關(guān)系表明CHF病人心功能的惡化與MACE的發(fā)生有關(guān)。雖然心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)能夠較好地反映心功能的變化，但多項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究卻未能在Logistic回歸模型中發(fā)現(xiàn)BNP、LVEF與CHF病人預(yù)后的關(guān)系，NYHA心功能分級(jí)或與CHF病人的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系、或與CHF病人預(yù)后的相關(guān)關(guān)系較弱[16-18]。本研究采用Logistic回歸模型分析了CHF病人MACE的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Lp-PLA2、NYHA心功能分級(jí)是CHF病人隨訪1年發(fā)生MACE的影響因素，而B(niǎo)NP、LVEF與CHF病人隨訪1年發(fā)生MACE無(wú)明顯關(guān)系。

本研究闡明了CHF病人血清Lp-PLA2水平升高，且與隨訪1年發(fā)生MACE有關(guān)，Lp-PLA2對(duì)CHF病人隨訪1年發(fā)生MACE具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但未能明確CHF病人體內(nèi)Lp-PLA2發(fā)生變化的上下游調(diào)控機(jī)制。有基礎(chǔ)研究報(bào)道，Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇對(duì)高脂喂養(yǎng)動(dòng)物的Lp-PLA2具有抑制作用[19]；臨床研究報(bào)道，CHF病人血清Sirt1水平降低[20]；提示Sirt1可能是CHF發(fā)病過(guò)程中Lp-PLA2的上游調(diào)控機(jī)制。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沉默Lp-PLA2能夠抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的心肌纖維化以及炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)[21]，提示Lp-PLA2可能具有促炎作用，增加IL-6、ICAM-1的表達(dá)是Lp-PLA2參與CHF的下游機(jī)制。今后，將開(kāi)展基礎(chǔ)研究，針對(duì)上游Sirt1及下游炎性因子來(lái)闡明Lp-PLA2在CHF發(fā)病中的作用機(jī)制。此外，本研究的樣本量較小且均來(lái)自單一中心，今后應(yīng)增加樣本量并進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步明確Lp-PLA2對(duì)CHF預(yù)后的預(yù)測(cè)及評(píng)估價(jià)值。