王威 葉一農(nóng) 林東子 鐘倩紅 黃飛 杜芳芳 成詩明 周杰 張錫林 鐘球

抗菌素耐藥性是全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的最嚴重的挑戰(zhàn)[1]，其中，耐藥結(jié)核病因占抗菌素耐藥性致死人數(shù)的29%而成為全球重點關注和研究的疾病[2]。中國是全球耐藥結(jié)核病高負擔國家，據(jù)估算2019年全國利福平耐藥肺結(jié)核患者約為6.5萬例[3]。了解不同地區(qū)耐藥結(jié)核病流行特征，并因地制宜制定科學的防控措施對于降低耐藥結(jié)核病疫情至關重要。這也是國家結(jié)核病防治規(guī)劃的重點工作內(nèi)容之一。我國在2007年進行了首次全國耐藥結(jié)核病調(diào)查后[4]，自2015年起基于首次全國耐藥結(jié)核病調(diào)查點連續(xù)進行全國結(jié)核病耐藥監(jiān)測工作,并計劃在此基礎上建立覆蓋288個縣(區(qū))級監(jiān)測點的結(jié)核病耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡[5]。但目前我國耐藥監(jiān)測主要基于抽樣樣本，每年約4000多株菌株，很難代表全國耐藥現(xiàn)狀[6]。為此，筆者擬通過對廣東省佛山市結(jié)核病常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析，探討并了解佛山市耐藥結(jié)核病流行特征，為制定有針對性的耐藥結(jié)核病防控策略提供參考，為全國不同地區(qū)耐藥結(jié)核病分析提供思路。

資料和方法

一、資料收集

本研究資料來源于《中國疾病預防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》，按照登記日期分別從普通病案模塊和耐藥病案模塊導出廣東省佛山市2011—2020年普通肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的病案記錄，按照送檢標本登記日期在耐藥篩查模塊導出2011—2020年耐藥可疑者的記錄。

二、研究方法

對普通肺結(jié)核患者病案、耐藥可疑者記錄和耐藥肺結(jié)核患者病案進行清理，使用登記號對3個數(shù)據(jù)庫建立關聯(lián)，并形成綜合數(shù)據(jù)庫。通過對各年份不同來源病原學陽性肺結(jié)核患者的耐藥篩查情況、菌型鑒定結(jié)果和耐藥檢出情況進行分析，比較不同年份的變化趨勢，探討佛山市利福平耐藥結(jié)核病流行特征。

三、相關定義

按照中國疾病預防控制中心制定的《中國結(jié)核病預防控制工作技術規(guī)范(2020年版)》，相關定義具體如下：

1.病原學診斷：指對疑似肺結(jié)核患者的痰標本使用涂片、培養(yǎng)和分子生物學等方法檢測結(jié)核分枝桿菌進行診斷。

2.利福平耐藥：包括僅對利福平耐藥的單耐利福平結(jié)核病和至少對異煙肼和利福平同時耐藥的耐多藥結(jié)核病。

3.本年登記：指在本年度按照要求建立結(jié)核病患者門診病案的肺結(jié)核患者，同時在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中也登記了普通肺結(jié)核病案。按登記類型分為初治患者和復治患者。

4.往年登記：指既往接受過抗結(jié)核治療且已經(jīng)在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中登記普通結(jié)核病病案的肺結(jié)核患者，在本年度前來就診時未在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中登記普通肺結(jié)核病案，而是在系統(tǒng)的耐藥篩查模塊中直接登記了耐藥篩查記錄。

四、分析方法

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以“百分率(%)”描述。

結(jié) 果

一、病原學診斷

2011—2020年佛山市本年登記肺結(jié)核患者數(shù)總體呈下降趨勢，由2011年的4788例下降至2020年的2655例，年均遞降率為6.3%。在本年登記的肺結(jié)核患者中，肺結(jié)核患者病原學陽性比例逐年上升，由2011年的34.0%增加至2020年的56.7%，年均遞增率為5.8%，但病原學陽性肺結(jié)核患者本年登記數(shù)在1500例左右波動，總體呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢(表1)。

表1 2011—2020年佛山市本年登記肺結(jié)核患者病原學診斷情況

二、耐藥篩查

佛山市采用比例法進行耐藥篩查。佛山市本年登記的病原學陽性肺結(jié)核患者中，初治患者耐藥篩查率在2013年前逐年下降，在2013年后呈上升趨勢，2020年耐藥篩查率達到100.0%；復治患者耐藥篩查率在2012—2020年期間總體呈上升趨勢，在2018—2020年均達到100.0%。佛山市近5年進行耐藥篩查的往年登記肺結(jié)核患者在49～64例之間波動，遠低于2011—2015年平均水平(210例)，具體見表2。

表2 2011—2020年佛山市本年登記和往年登記病原學陽性肺結(jié)核患者耐藥篩查情況

三、菌型鑒定

2011—2020年佛山市本年登記進行耐藥篩查的肺結(jié)核患者中，非結(jié)核分枝桿菌感染比例總體呈下降趨勢。往年登記進行耐藥篩查的肺結(jié)核患者中，2011—2020年期間非結(jié)核分枝桿菌感染比例總體趨勢比較穩(wěn)定(表3)。

表3 2011—2020年佛山市本年登記和往年登記進行耐藥篩查肺結(jié)核患者的菌型鑒定結(jié)果

四、耐藥篩查結(jié)果分析

2011—2020年佛山市進行耐藥篩查的本年登記初治患者、復治患者和往年登記患者利福平耐藥率分別為1.9%(95%CI：1.7%～2.1%)、18.9%(95%CI：17.6%～20.3%)和24.4%(95%CI：23.1%～25.8%)。其中，初治患者利福平耐藥率自2013年起呈下降趨勢；復治患者利福平耐藥率在2011—2019年期間呈緩慢下降趨勢，2020年由2019年的14.6%大幅度下降到2.9%；往年登記患者利福平耐藥率在前5年期間呈現(xiàn)無規(guī)律分布，在近5年一直維持在40%以上(表4)。

表4 2011—2020年佛山市本年登記和往年登記的經(jīng)菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌感染的肺結(jié)核患者的耐藥檢測結(jié)果

2011—2020年佛山市進行耐藥篩查的初治患者、復治患者和往年登記患者異煙肼耐藥率分別為4.3%(95%CI：4.1%～4.6%)、8.2%(95%CI：7.2%～9.1%)和4.7%(95%CI： 4.0%～5.3%)。三類患者異煙肼耐藥率在2011—2020年期間總體呈現(xiàn)比較平穩(wěn)的狀態(tài)，其中初治患者和往年登記患者異煙肼耐藥率在2011—2020年期間總體差異不大(表4)。

討 論

本研究首次通過常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析了基于病原學陽性肺結(jié)核患者群的耐藥篩查情況和耐藥流行特征。研究發(fā)現(xiàn)，佛山市近10年病原學陽性肺結(jié)核患者登記數(shù)變化不大，總體呈現(xiàn)比較平穩(wěn)的狀態(tài)，但耐藥篩查率總體呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。初治、復治和往年登記病原學陽性肺結(jié)核患者利福平耐藥率在近10年呈現(xiàn)完全不同的趨勢，其中初治患者一直維持在比較低的水平，復治患者在近幾年呈下降趨勢，往年登記患者耐藥率遠高于其他兩類患者。

《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》明確要求肺結(jié)核患者病原學陽性率達到50%以上，耐多藥肺結(jié)核高危人群耐藥篩查率達到95%以上[7]。佛山市于2017年印發(fā)了《佛山市貫徹落實廣東省“十三五”結(jié)核病防治規(guī)劃實施方案》的通知，提出了和國家結(jié)核病防治規(guī)劃同樣的要求，加強了本地定點醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)實驗室能力建設，配備了分子生物學檢測技術，同時提高肺結(jié)核患者留存痰標本質(zhì)量，強化臨床診療服務水平，提高了涂陽肺結(jié)核患者的檢出比例。因此，自2018年起病原學陽性肺結(jié)核患者登記數(shù)在前幾年下降的趨勢下，較2017年增加了36.2%，而涂陰肺結(jié)核患者較2017年下降了37.0%。同時，佛山市更新了耐藥篩查的流程，要求對所有病原學陽性肺結(jié)核患者進行耐藥篩查，因此，2018年初治患者耐藥篩查率較2017年增加了36.3%，2020年初治和復治患者耐藥篩查率均達到了100%。

利福平耐藥率是耐藥結(jié)核病最重要的指標，對制定患者化療方案也具有非常重要的意義。我國2019年初治和復治患者利福平耐藥率分別為7.1%和23%[3]。佛山市初治和復治患者利福平耐藥率均低于全國平均水平，但往年登記肺結(jié)核利福平耐藥率在近5年遠高于全國平均水平。佛山市在2011年起逐步加強結(jié)核病防治服務體系建設，逐步建立了以患者為中心的診療管理一體化模式，提高了納入結(jié)核病防治規(guī)劃肺結(jié)核患者的治療質(zhì)量[8]，降低了因化療方案不合理和治療依從性不好導致耐藥結(jié)核病的發(fā)生[9]，同時加大耐藥篩查力度，盡早發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者并予以二線抗結(jié)核藥物治療，減少了耐藥結(jié)核病的傳播?；谝陨显颍{入結(jié)核病防治規(guī)劃管理的肺結(jié)核患者耐藥率低于全國水平。往年登記進行耐藥篩查的肺結(jié)核患者主要是反復發(fā)病的慢性肺結(jié)核患者，因其未納入結(jié)核病防治規(guī)劃管理，治療方案規(guī)范性和服藥依從性可能存在問題，因此導致耐藥率高于納入結(jié)核病防治規(guī)劃管理的患者。與此同時，因其治療管理不規(guī)范可能會導致難以治愈，從而會一直登記為利福平耐藥患者，導致耐藥率一直居高不下。

異煙肼耐藥是全球耐藥結(jié)核病最常見的類型之一[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，佛山市初治、復治和往年登記肺結(jié)核患者異煙肼耐藥率在2011—2020年期間呈現(xiàn)比較平穩(wěn)的狀態(tài)，說明近10年來導致異煙肼耐藥的外部環(huán)境和內(nèi)在因素沒有發(fā)生大的變化。因異煙肼產(chǎn)生耐藥的機制復雜，其具體原因和相應的防控措施仍需要進一步研究。

國外有研究表明，非結(jié)核分枝桿菌感染比例在近些年有上升趨勢[11]；國內(nèi)也有研究報道非結(jié)核分枝桿菌感染比例呈輕微上升趨勢[12-13]。非結(jié)核分枝桿菌發(fā)病與卡介苗接種、免疫狀態(tài)、既往肺部疾病史等均有關系[14-15]。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本年登記肺結(jié)核患者中非結(jié)核分枝桿菌感染比例呈下降趨勢，而往年登記的肺結(jié)核患者中呈比較平穩(wěn)的趨勢，與已有的研究結(jié)果均不相同，具體原因需要進一步研究證實。

連續(xù)的耐藥性監(jiān)測對于了解耐藥現(xiàn)狀并制定防控策略以便盡快降低耐藥發(fā)生至關重要[16]。隨著佛山市進一步加強耐藥結(jié)核病防控工作，提高病原學陽性肺結(jié)核患者耐藥篩查率，2020年所有的病原學陽性患者均進行了耐藥篩查，因此，常規(guī)監(jiān)測結(jié)果已經(jīng)可以真實反映佛山市的耐藥疫情。本研究表明，佛山市耐藥結(jié)核病防控工作在近10年得到了進一步的加強，納入結(jié)核病防治服務體系內(nèi)的肺結(jié)核患者利福平耐藥得到了很好的控制，但服務體系外的患者耐藥疫情依然嚴重，需要進一步加強和重視，特別是對這些耐藥患者提供個性化的綜合支持和患者關懷服務，以便提高患者的治療依從性[17]。

隨著全基因組測序技術廣泛應用于結(jié)核分枝桿菌的研究，在我國建立基于全基因組測序技術的結(jié)核病耐藥和傳播監(jiān)測網(wǎng)絡已經(jīng)成為可能[18]，可以進一步區(qū)分耐藥患者的發(fā)病模式、識別傳染源和超級傳播者，以及確定傳播方向[19]；輔之全球結(jié)核病各個研究領域在基礎、診斷、治療和預防等方面的突破[20]，包括應用新的短程口服的化療方案提高治療效果，使用數(shù)字健康技術輔助患者服藥以提高治愈依從性等新的干預措施，加快耐藥結(jié)核病疫情控制已經(jīng)成為可能。