王威 葉一農(nóng) 林東子 鐘倩紅 黃飛 杜芳芳 成詩(shī)明 周杰 張錫林 鐘球

抗菌素耐藥性是全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的最嚴(yán)重的挑戰(zhàn)[1]，其中，耐藥結(jié)核病因占抗菌素耐藥性致死人數(shù)的29%而成為全球重點(diǎn)關(guān)注和研究的疾病[2]。中國(guó)是全球耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，據(jù)估算2019年全國(guó)利福平耐藥肺結(jié)核患者約為6.5萬(wàn)例[3]。了解不同地區(qū)耐藥結(jié)核病流行特征，并因地制宜制定科學(xué)的防控措施對(duì)于降低耐藥結(jié)核病疫情至關(guān)重要。這也是國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃的重點(diǎn)工作內(nèi)容之一。我國(guó)在2007年進(jìn)行了首次全國(guó)耐藥結(jié)核病調(diào)查后[4]，自2015年起基于首次全國(guó)耐藥結(jié)核病調(diào)查點(diǎn)連續(xù)進(jìn)行全國(guó)結(jié)核病耐藥監(jiān)測(cè)工作,并計(jì)劃在此基礎(chǔ)上建立覆蓋288個(gè)縣(區(qū))級(jí)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的結(jié)核病耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)[5]。但目前我國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)主要基于抽樣樣本，每年約4000多株菌株，很難代表全國(guó)耐藥現(xiàn)狀[6]。為此，筆者擬通過(guò)對(duì)廣東省佛山市結(jié)核病常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討并了解佛山市耐藥結(jié)核病流行特征，為制定有針對(duì)性的耐藥結(jié)核病防控策略提供參考，為全國(guó)不同地區(qū)耐藥結(jié)核病分析提供思路。

資料和方法

一、資料收集

本研究資料來(lái)源于《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》，按照登記日期分別從普通病案模塊和耐藥病案模塊導(dǎo)出廣東省佛山市2011—2020年普通肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的病案記錄，按照送檢標(biāo)本登記日期在耐藥篩查模塊導(dǎo)出2011—2020年耐藥可疑者的記錄。

二、研究方法

對(duì)普通肺結(jié)核患者病案、耐藥可疑者記錄和耐藥肺結(jié)核患者病案進(jìn)行清理，使用登記號(hào)對(duì)3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建立關(guān)聯(lián)，并形成綜合數(shù)據(jù)庫(kù)。通過(guò)對(duì)各年份不同來(lái)源病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者的耐藥篩查情況、菌型鑒定結(jié)果和耐藥檢出情況進(jìn)行分析，比較不同年份的變化趨勢(shì)，探討佛山市利福平耐藥結(jié)核病流行特征。

三、相關(guān)定義

按照中國(guó)疾病預(yù)防控制中心制定的《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》，相關(guān)定義具體如下：

1.病原學(xué)診斷：指對(duì)疑似肺結(jié)核患者的痰標(biāo)本使用涂片、培養(yǎng)和分子生物學(xué)等方法檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行診斷。

2.利福平耐藥：包括僅對(duì)利福平耐藥的單耐利福平結(jié)核病和至少對(duì)異煙肼和利福平同時(shí)耐藥的耐多藥結(jié)核病。

3.本年登記：指在本年度按照要求建立結(jié)核病患者門診病案的肺結(jié)核患者，同時(shí)在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中也登記了普通肺結(jié)核病案。按登記類型分為初治患者和復(fù)治患者。

4.往年登記：指既往接受過(guò)抗結(jié)核治療且已經(jīng)在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中登記普通結(jié)核病病案的肺結(jié)核患者，在本年度前來(lái)就診時(shí)未在《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》中登記普通肺結(jié)核病案，而是在系統(tǒng)的耐藥篩查模塊中直接登記了耐藥篩查記錄。

四、分析方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以“百分率(%)”描述。

結(jié) 果

一、病原學(xué)診斷

2011—2020年佛山市本年登記肺結(jié)核患者數(shù)總體呈下降趨勢(shì)，由2011年的4788例下降至2020年的2655例，年均遞降率為6.3%。在本年登記的肺結(jié)核患者中，肺結(jié)核患者病原學(xué)陽(yáng)性比例逐年上升，由2011年的34.0%增加至2020年的56.7%，年均遞增率為5.8%，但病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者本年登記數(shù)在1500例左右波動(dòng)，總體呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢(shì)(表1)。

表1 2011—2020年佛山市本年登記肺結(jié)核患者病原學(xué)診斷情況

二、耐藥篩查

佛山市采用比例法進(jìn)行耐藥篩查。佛山市本年登記的病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者中，初治患者耐藥篩查率在2013年前逐年下降，在2013年后呈上升趨勢(shì)，2020年耐藥篩查率達(dá)到100.0%；復(fù)治患者耐藥篩查率在2012—2020年期間總體呈上升趨勢(shì)，在2018—2020年均達(dá)到100.0%。佛山市近5年進(jìn)行耐藥篩查的往年登記肺結(jié)核患者在49～64例之間波動(dòng)，遠(yuǎn)低于2011—2015年平均水平(210例)，具體見(jiàn)表2。

表2 2011—2020年佛山市本年登記和往年登記病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者耐藥篩查情況

三、菌型鑒定

2011—2020年佛山市本年登記進(jìn)行耐藥篩查的肺結(jié)核患者中，非結(jié)核分枝桿菌感染比例總體呈下降趨勢(shì)。往年登記進(jìn)行耐藥篩查的肺結(jié)核患者中，2011—2020年期間非結(jié)核分枝桿菌感染比例總體趨勢(shì)比較穩(wěn)定(表3)。

表3 2011—2020年佛山市本年登記和往年登記進(jìn)行耐藥篩查肺結(jié)核患者的菌型鑒定結(jié)果

四、耐藥篩查結(jié)果分析

2011—2020年佛山市進(jìn)行耐藥篩查的本年登記初治患者、復(fù)治患者和往年登記患者利福平耐藥率分別為1.9%(95%CI：1.7%～2.1%)、18.9%(95%CI：17.6%～20.3%)和24.4%(95%CI：23.1%～25.8%)。其中，初治患者利福平耐藥率自2013年起呈下降趨勢(shì)；復(fù)治患者利福平耐藥率在2011—2019年期間呈緩慢下降趨勢(shì)，2020年由2019年的14.6%大幅度下降到2.9%；往年登記患者利福平耐藥率在前5年期間呈現(xiàn)無(wú)規(guī)律分布，在近5年一直維持在40%以上(表4)。

表4 2011—2020年佛山市本年登記和往年登記的經(jīng)菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌感染的肺結(jié)核患者的耐藥檢測(cè)結(jié)果

2011—2020年佛山市進(jìn)行耐藥篩查的初治患者、復(fù)治患者和往年登記患者異煙肼耐藥率分別為4.3%(95%CI：4.1%～4.6%)、8.2%(95%CI：7.2%～9.1%)和4.7%(95%CI： 4.0%～5.3%)。三類患者異煙肼耐藥率在2011—2020年期間總體呈現(xiàn)比較平穩(wěn)的狀態(tài)，其中初治患者和往年登記患者異煙肼耐藥率在2011—2020年期間總體差異不大(表4)。

討 論

本研究首次通過(guò)常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析了基于病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者群的耐藥篩查情況和耐藥流行特征。研究發(fā)現(xiàn)，佛山市近10年病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者登記數(shù)變化不大，總體呈現(xiàn)比較平穩(wěn)的狀態(tài)，但耐藥篩查率總體呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。初治、復(fù)治和往年登記病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者利福平耐藥率在近10年呈現(xiàn)完全不同的趨勢(shì)，其中初治患者一直維持在比較低的水平，復(fù)治患者在近幾年呈下降趨勢(shì)，往年登記患者耐藥率遠(yuǎn)高于其他兩類患者。

《“十三五”全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃》明確要求肺結(jié)核患者病原學(xué)陽(yáng)性率達(dá)到50%以上，耐多藥肺結(jié)核高危人群耐藥篩查率達(dá)到95%以上[7]。佛山市于2017年印發(fā)了《佛山市貫徹落實(shí)廣東省“十三五”結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施方案》的通知，提出了和國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃同樣的要求，加強(qiáng)了本地定點(diǎn)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，配備了分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，同時(shí)提高肺結(jié)核患者留存痰標(biāo)本質(zhì)量，強(qiáng)化臨床診療服務(wù)水平，提高了涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的檢出比例。因此，自2018年起病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者登記數(shù)在前幾年下降的趨勢(shì)下，較2017年增加了36.2%，而涂陰肺結(jié)核患者較2017年下降了37.0%。同時(shí)，佛山市更新了耐藥篩查的流程，要求對(duì)所有病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者進(jìn)行耐藥篩查，因此，2018年初治患者耐藥篩查率較2017年增加了36.3%，2020年初治和復(fù)治患者耐藥篩查率均達(dá)到了100%。

利福平耐藥率是耐藥結(jié)核病最重要的指標(biāo)，對(duì)制定患者化療方案也具有非常重要的意義。我國(guó)2019年初治和復(fù)治患者利福平耐藥率分別為7.1%和23%[3]。佛山市初治和復(fù)治患者利福平耐藥率均低于全國(guó)平均水平，但往年登記肺結(jié)核利福平耐藥率在近5年遠(yuǎn)高于全國(guó)平均水平。佛山市在2011年起逐步加強(qiáng)結(jié)核病防治服務(wù)體系建設(shè)，逐步建立了以患者為中心的診療管理一體化模式，提高了納入結(jié)核病防治規(guī)劃肺結(jié)核患者的治療質(zhì)量[8]，降低了因化療方案不合理和治療依從性不好導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的發(fā)生[9]，同時(shí)加大耐藥篩查力度，盡早發(fā)現(xiàn)利福平耐藥患者并予以二線抗結(jié)核藥物治療，減少了耐藥結(jié)核病的傳播?；谝陨显?，納入結(jié)核病防治規(guī)劃管理的肺結(jié)核患者耐藥率低于全國(guó)水平。往年登記進(jìn)行耐藥篩查的肺結(jié)核患者主要是反復(fù)發(fā)病的慢性肺結(jié)核患者，因其未納入結(jié)核病防治規(guī)劃管理，治療方案規(guī)范性和服藥依從性可能存在問(wèn)題，因此導(dǎo)致耐藥率高于納入結(jié)核病防治規(guī)劃管理的患者。與此同時(shí)，因其治療管理不規(guī)范可能會(huì)導(dǎo)致難以治愈，從而會(huì)一直登記為利福平耐藥患者，導(dǎo)致耐藥率一直居高不下。

異煙肼耐藥是全球耐藥結(jié)核病最常見(jiàn)的類型之一[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，佛山市初治、復(fù)治和往年登記肺結(jié)核患者異煙肼耐藥率在2011—2020年期間呈現(xiàn)比較平穩(wěn)的狀態(tài)，說(shuō)明近10年來(lái)導(dǎo)致異煙肼耐藥的外部環(huán)境和內(nèi)在因素沒(méi)有發(fā)生大的變化。因異煙肼產(chǎn)生耐藥的機(jī)制復(fù)雜，其具體原因和相應(yīng)的防控措施仍需要進(jìn)一步研究。

國(guó)外有研究表明，非結(jié)核分枝桿菌感染比例在近些年有上升趨勢(shì)[11]；國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道非結(jié)核分枝桿菌感染比例呈輕微上升趨勢(shì)[12-13]。非結(jié)核分枝桿菌發(fā)病與卡介苗接種、免疫狀態(tài)、既往肺部疾病史等均有關(guān)系[14-15]。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本年登記肺結(jié)核患者中非結(jié)核分枝桿菌感染比例呈下降趨勢(shì)，而往年登記的肺結(jié)核患者中呈比較平穩(wěn)的趨勢(shì)，與已有的研究結(jié)果均不相同，具體原因需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

連續(xù)的耐藥性監(jiān)測(cè)對(duì)于了解耐藥現(xiàn)狀并制定防控策略以便盡快降低耐藥發(fā)生至關(guān)重要[16]。隨著佛山市進(jìn)一步加強(qiáng)耐藥結(jié)核病防控工作，提高病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者耐藥篩查率，2020年所有的病原學(xué)陽(yáng)性患者均進(jìn)行了耐藥篩查，因此，常規(guī)監(jiān)測(cè)結(jié)果已經(jīng)可以真實(shí)反映佛山市的耐藥疫情。本研究表明，佛山市耐藥結(jié)核病防控工作在近10年得到了進(jìn)一步的加強(qiáng)，納入結(jié)核病防治服務(wù)體系內(nèi)的肺結(jié)核患者利福平耐藥得到了很好的控制，但服務(wù)體系外的患者耐藥疫情依然嚴(yán)重，需要進(jìn)一步加強(qiáng)和重視，特別是對(duì)這些耐藥患者提供個(gè)性化的綜合支持和患者關(guān)懷服務(wù)，以便提高患者的治療依從性[17]。

隨著全基因組測(cè)序技術(shù)廣泛應(yīng)用于結(jié)核分枝桿菌的研究，在我國(guó)建立基于全基因組測(cè)序技術(shù)的結(jié)核病耐藥和傳播監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)成為可能[18]，可以進(jìn)一步區(qū)分耐藥患者的發(fā)病模式、識(shí)別傳染源和超級(jí)傳播者，以及確定傳播方向[19]；輔之全球結(jié)核病各個(gè)研究領(lǐng)域在基礎(chǔ)、診斷、治療和預(yù)防等方面的突破[20]，包括應(yīng)用新的短程口服的化療方案提高治療效果，使用數(shù)字健康技術(shù)輔助患者服藥以提高治愈依從性等新的干預(yù)措施，加快耐藥結(jié)核病疫情控制已經(jīng)成為可能。