石麗云 王愛萍

昆明市第一人民醫(yī)院兒童生長發(fā)育管理中心（云南昆明 650011）

人生長激素（human growth hormone，hGH）是由垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素，直接或間接通過胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor，IGF）對生長和代謝發(fā)揮作用。人體內(nèi)的IGF 分為IGF-1 和IGF-2，IGF-1 廣泛分布在多個組織中，其中肝臟是IGF-1 的主要合成場所。GH 的合成和分泌受下丘腦生長激素釋放激素（growth hormone releaseing hormone，GHRH）和生長抑素(somatostatin，SS)的雙重控制[1]。GH缺乏或過量會對人體產(chǎn)生疾病，比如矮小癥、巨人癥、肢端肥大癥等。其中矮小癥的發(fā)病機制較復雜，包括GH缺乏或分泌不足、體質(zhì)性青年發(fā)育期延遲、宮內(nèi)生長遲緩、骨骼發(fā)育障礙等，其中由GH缺乏所致的矮小癥稱為生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）[2]。腸道微生物組的研究，擴大了宿主-微生物相互作用的范圍，包括對宿主生理過程的影響，其中包括生長、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)和代謝等。目前研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組對生長的影響可能是通過GHIGF-1軸介導的，指出了GH與腸道菌群之間潛在的相關性。

1 腸道菌群對GH-IGF-1軸的影響

人類腸道存在大量的微生物，稱為腸道菌群，其主要由細菌、病毒、真菌等構成。機體正常狀態(tài)下，腸道菌群與宿主之間處于動態(tài)平衡狀態(tài)，腸道菌群紊亂會導致多種疾病的發(fā)生[3]。

Zhang等[4]為評估短小芽孢桿菌對斷奶小鼠脾臟和微生物群落的生長性能、器官發(fā)育、血液成分、生長和免疫基因表達的影響，對實驗組小鼠在喂食短小芽孢桿菌后與未喂食短小芽孢桿菌的對照組相比，結果顯示實驗組的生長激素釋放肽（ghrelin）和IGF-1 的表達明顯升高。Yang 等[5]通過對斷奶前和斷奶后的仔豬補充路氏乳桿菌和唾液乳桿菌的復合菌株，結果發(fā)現(xiàn)補充復合細菌后血漿中抗氧化劑和免疫分子的數(shù)量增加，皮質(zhì)醇和內(nèi)毒素的水平降低，同時GH和IGF-1水平亦有所改善。Cheng等[6]對初生仔豬出生后口服母仔豬糞便微生物對生長性能的影響、腸道通透性、腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響的研究中，在糞便微生物群移植后,乳豬的生長增加，在14天和21天后，糞便微生物群移植增加了乳酸桿菌、費氏桿菌、短鏈脂肪酸（short -chain fatty acids，SCFAs）總量以及生長參數(shù)（包括總體重、血漿GH和IGF-1 水平）。Humam 等[7]對熱應激條件下的肉仔雞進行研究，發(fā)現(xiàn)施用植物乳桿菌后可導致肉仔雞體重顯著增加、腸道絨毛高度提高以及肝臟中的生長激素受體（growth hormone receptor，GHR）和IGF-1 的RNA 表達水平顯著提高。同樣，斷奶后羔羊補充植物乳桿菌，可改善羔羊的生長性能、養(yǎng)分攝入、養(yǎng)分消化率以及肝臟的IGF-1表達[8]。這些實驗研究都表明，腸道菌群可能是通過改變IGF-1 的水平來影響宿主的生長。

2 腸道菌群對GH-IGF-1軸可能的作用機制

其一可能為腸道微生物組通過其代謝物在生長素促分泌素肽受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）水平上影響生長素釋放肽能系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導[9-10]。其二可能為微生物模擬物。

2.1 腸道微生物組通過GHSR-1a 影響ghrelin 介導的信號轉(zhuǎn)導

腸內(nèi)分泌細胞分散在整個胃腸道的上皮細胞中，負責調(diào)節(jié)食欲、消化、腸道吸收和運動，并且能分泌多達20 種特定的胃腸肽[11]。Ghrelin 主要是在胃中的Ⅹ/A 樣泌酸腺細胞產(chǎn)生，也可由小腸的內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生[12]。Ghrelin 是GHSR 的內(nèi)源性配體，能夠顯著刺激GH 的釋放[13]。有研究發(fā)現(xiàn)ghrelin 與梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌之間呈正相關[14-15]，而擬桿菌門/厚壁菌門比值增加、糞桿菌、普雷沃菌科和ghrelin 水平之間存在負相關[16-17]。Mahana 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在接受亞治療抗生素治療的高脂飲食小鼠中，血清 ghrelin 濃度顯著低于采用相同飲食的對照小鼠，這表明抗生素對微生物的干擾會對GHRH信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生影響，這突出了微生物群潛在介導的ghrelin調(diào)節(jié)。Torres-Fuentes等[9]的研究表明，人類胃腸道常見的特定細菌菌株（主要為雙歧桿菌和乳酸桿菌菌株）能夠減弱GHRH信號轉(zhuǎn)導。這表明特定細菌菌株能夠通過直接修飾ghrelin介導的GHSR-1 a 激活來影響ghrelin 受體的復雜信號級聯(lián)的能力。

2.2 微生物群通過其代謝產(chǎn)物對ghrelin 信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生影響

Torres-Fuentes 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生SFCAs 的腸道微生物可能通過ghrelin 特異性受體GHSR-1 a的直接拮抗或變構調(diào)節(jié)間接影響ghrelin 信號轉(zhuǎn)導。Ghrelin 信號轉(zhuǎn)導也可能受到革蘭陰性菌衍生的代謝產(chǎn)物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的影響，有研究表明，LPS 給藥可改變ghrelin 的循環(huán)水平[19]。腸道微生物能夠刺激宿主細胞產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）的甲?；腫20]。Ghrelin可能具有抗炎特性，ghrelin 細胞中抗氧化途徑的激活會降低細胞內(nèi)ROS，從而增加 ghrelin的分泌[21]。因此，腸道微生物產(chǎn)生的ROS 有可能調(diào)節(jié)分泌ghrelin 的濃度。腸道微生物組的另一種代謝產(chǎn)物為硫化氫,已有報道硫化氫在ghrelin 分泌中的作用，硫化氫在體外抑制大鼠胃細胞中的 ghrelin分泌，并且施用同樣的藥物小鼠中的硫化氫供體分子化合物表現(xiàn)出餐后ghrelin 分泌延遲[22]。提示腸道菌群可能通過其產(chǎn)生的硫化氫調(diào)節(jié)ghrelin水平。結腸的微生物菌群如厚壁菌可產(chǎn)生特定的氨基酸，比如谷氨酸、賴氨酸、色氨酸和亮氨酸[23]。有報道顯示，特定的氨基酸會增加血漿ghrelin 水平，比如L-賴氨酸，以及L-半胱氨酸降低ghrelin血漿水平[24-25]。上述為目前研究發(fā)現(xiàn)的微生物代謝物與ghrelin信號系統(tǒng)直接或間接的潛在關系，但是腸道微生物群可能產(chǎn)生尚未被發(fā)現(xiàn)的代謝物，需要進一步研究。

2.3 微生物模擬物

微生物模擬物可能是微生物對GH-IGF-1 影響的另一種機制。Altindis 等[26]在人腸道病毒中發(fā)現(xiàn)了病毒胰島素/IGF-1 樣肽，它與哺乳動物IGF-1 和胰島素之間的一級序列存在高度相似性，并且可以與人IGF-1受體（親和力高于人胰島素）和胰島素受體結合并刺激經(jīng)典的受體后信號通路?？傊?，這些研究揭示了病毒和細菌發(fā)病的新機制，其中微生物可以直接靶向或模仿宿主內(nèi)分泌系統(tǒng)，但這機制需要進一步研究和探討。

3 GH對腸道菌群的影響

GH是由垂體前葉嗜酸性細胞分泌的肽類物質(zhì)，其分泌主要受GHRH、ghrelin 的正向調(diào)節(jié)，而受SS的負向調(diào)節(jié)[27]。人體內(nèi)的IGF-1廣泛分布在多個組織中，其中肝臟是IGF-1的主要合成場所。GH 可直接或間接通過胰島素樣生長因子IGF-1對生長和代謝發(fā)揮作用[28]。

目前關于GH對腸道菌群影響的研究仍然較少，有研究發(fā)現(xiàn)，GH 可以影響腸道菌群的組成。Jensen等[29]對GH 基因破壞（GH-/-）小鼠（GH 缺乏的模型）和牛GH轉(zhuǎn)基因（bGH）小鼠（GH過度作用的模型）進行研究，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)bGH 的小鼠的變形桿菌、彎曲桿菌和放線菌門的豐度明顯增加，而GH-/-小鼠這些門的趨勢卻明顯降低。這表明GH缺乏或過量會影響小鼠的微生物組成，并且GH 可能在某些特定的微生物群的生長中起作用。此外，Jensen等[30]最近改進了實驗設計，通過研究追蹤過量 GH 作用對牛GH (bGH) 轉(zhuǎn)基因的腸道微生物譜的縱向變化，與同窩對照組（分別為3、6 和12 個月齡)相比，bGH 小鼠在微生物豐度、豐富度和均勻度方面表現(xiàn)出年齡依賴性變化，某些細菌（如乳桿菌、毛螺菌科、雙歧桿菌）、預測性代謝途徑（如SCFA、維生素B12、葉酸）和 SCFA 水平在3 個時間點持續(xù)改變，這表明，過量的GH會以一種年齡依賴性的方式改變腸道微生物組，并具有明顯的縱向微生物和預測的代謝途徑特征。最近有研究顯示GH 分泌垂體腺瘤患者的腸道微生物群的多樣性減少，并提出腸桿菌屬可能與GH分泌垂體腺瘤中的GH/IGF-1軸密切相關[31]。肢端肥大癥是一種由于GH 分泌過多的疾病，近來研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的腸道菌群譜與對照組相比，細菌多樣性顯著降低，擬桿菌門占主導地位，厚壁菌門/擬桿菌門的比例發(fā)生顯著變化[32]。上述研究均顯示肢端肥大癥個體和健康對照個體之間的β多樣性存在顯著差異，并且肢端肥大癥患者的厚壁菌門/擬桿菌門比值（F/B）發(fā)生變化，這一發(fā)現(xiàn)與Jesen[30]在觀察3 個月大的bGH 組中結果相符。由此推測GH 與腸道菌群可能有一定的相關性。

4 小結與展望

綜上所述,越來越多的證據(jù)表明GH-IGF-1軸與腸道菌群之間存在相關性，但具體的作用機制尚不清楚，需進一步研究與探索。GH 的缺乏、分泌不足可導致GHD，是兒科常見疾病，其在發(fā)展中國家有較高的發(fā)病率[33]。GHD 不僅影響兒童的軀體發(fā)育，還會對兒童心理健康產(chǎn)生負面影響。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療對改善兒童身心健康意義深遠。目前關于GHD的治療，主要應用重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)治療，早期開始使用rhGH效果較好。但目前報道rhGH治療存在一些不良反應及潛在風險，如引起甲狀腺功能低下、增加糖尿病、癌癥以及心腦血管疾病的發(fā)病風險[34-36]。此外rhGH治療周期長，且價格昂貴，對患兒家庭造成嚴重的經(jīng)濟負擔，因此rhGH 治療時間的選擇非常重要。結合目前的研究，GH-IGF-1軸與腸道菌群之間可能存在相關性。因此，研究GH-IGF-1軸與腸道菌群如何相互影響非常有價值。對GHD 患兒應用rhGH 治療前后，對其腸道微生物進行鑒定，將來有可能通過改變腸道菌群而影響GHD的發(fā)病，并且腸道菌群將可能成為治療GHD患兒的一種治療潛力。相信在未來繼續(xù)深入對GH-IGF-1 軸與腸道菌群相互關系的研究，將為GHD患兒診治提供新的思路和方法，促進GHD患兒的健康。