李慶陽，張宇琦，包佳琪，高 偉，趙 磊，竇亞娜，楊振興，郝粉娥*

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像診斷科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；3.西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司計算機(jī)斷層掃描系統(tǒng)事業(yè)部，北京 100102)

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix， ECM)是由成纖維細(xì)胞分泌的大分子物質(zhì)，分布于細(xì)胞外，參與細(xì)胞生長、分化、遷移和代謝活動。腫瘤發(fā)生、分化和侵襲是連續(xù)的過程，伴隨細(xì)胞外微環(huán)境改變，如新生血管生成及成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞活化等，均可致ECM堆積[1]。ECM是腫瘤生長、增殖或侵襲的調(diào)節(jié)劑，利用細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction, ECV)可加以量化。ECV是血管內(nèi)空間分?jǐn)?shù)和細(xì)胞與血管之間的組織間隙體積分?jǐn)?shù)之和，反映腫瘤血管生長、基質(zhì)纖維化程度及腫瘤微環(huán)境[2]。目前活檢是評估ECM的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)，且存在觀察者依賴性及潛在抽樣誤差等缺點；而基于影像學(xué)ECV評價ECM與活檢ECM結(jié)果具有較高的一致性[3-4]。本文對基于CT的ECV用于腹部疾病進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 計算ECV方法

常規(guī)對比劑是用于影像學(xué)檢查的血管外和細(xì)胞外示蹤劑，經(jīng)靜脈注射后能在血管內(nèi)空間及細(xì)胞與血管之間組織間隙自由流動并最終達(dá)到平衡狀態(tài)(即平衡期)而不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。對目標(biāo)區(qū)進(jìn)行增強(qiáng)掃描，并收集增強(qiáng)掃描前后1周內(nèi)的血細(xì)胞比容(hematocrit，Hct)，即可根據(jù)公式計算ECV：ECV(%)=(1-Hct)×(ΔHU腫瘤/ΔHU血池)×100%，其中ΔHU腫瘤及ΔHU血池分別為腫瘤實性部分及病灶所在層面主動脈平衡期CT值與其平掃期CT值的差值[5]。

目前對于平衡期成像時間尚無定論[6-9]。YOON等[9]認(rèn)為3 min平衡期成像時間可較好地顯示病變及測量ECV，且易于臨床推廣。

2 ECV用于腹部疾病

2.1 肝臟相關(guān)疾病 肝纖維化指肝臟結(jié)締組織異常增生，即膠原蛋白過度沉積導(dǎo)致細(xì)胞外間隙增加，早期具有可逆性。準(zhǔn)確評估肝纖維化分期對于優(yōu)化患者管理、選擇治療策略和預(yù)測預(yù)后至關(guān)重要[10]。GUO等[3]回顧性分析經(jīng)病理活檢證實的肝纖維化患者，發(fā)現(xiàn)基于CT獲得的ECV與纖維化分期顯著相關(guān)，F(xiàn)0期與F4期、F1期與F4期、F2期與F4期ECV存在顯著差異；隋愿等[11]發(fā)現(xiàn)150例肝纖維化患者的Forns指數(shù)和ECV均高于160例非肝纖維化者(包括肝囊腫及直徑<3 cm的肝血管瘤)，且肝纖維化者的Forns指數(shù)與ECV呈正相關(guān)；提示通過增強(qiáng)CT獲得的ECV有望成為診斷肝纖維化及其分期的無創(chuàng)性手段。另一方面，計算ECV需要在平掃期和平衡期圖像相同位置勾畫大小一致的ROI并獲取CT值，圖像配準(zhǔn)誤差可能降低其準(zhǔn)確性。

雙能量CT(dual-energy CT， DECT)能以最小配準(zhǔn)誤差顯示由2個不同能量CT數(shù)據(jù)集生成的圖像上的碘分布[12]，平掃病灶碘濃度為0，故只需在平衡期碘圖上測量病灶碘濃度，通過計算獲得ECV，避免因圖像配準(zhǔn)問題引起的測量誤差。雙源DECT、快速管電壓切換CT和三明治探測器CT等不同成像方式DECT測量ECV方法相同。為評估碘圖獲得的ECV(ECV-碘)與肝纖維化分級之間的相關(guān)性，并與常規(guī)增強(qiáng)CT獲得ECV(ECV-HU)進(jìn)行比較，YOOH等[12]回顧性分析144例經(jīng)穿刺病理活檢確診肝纖維化患者(F0期23，F(xiàn)1期5例，F(xiàn)2期20例，F(xiàn)3期17例，F(xiàn)4期79例)，發(fā)現(xiàn)ECV-碘與纖維化分期相關(guān)， F4期(即肝硬化)患者ECV-碘值顯著高于F0～1期及F2～3期，以ECV-碘鑒別F2～3期與F4期的受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線下面積(area under the curve， AUC)顯著高于ECV-HU。SOFUE等[13]報道，基于DECT碘圖得到的ECV可對慢性肝病肝纖維化進(jìn)行分期，且ECV隨肝纖維化分期上升而升高，提示根據(jù)DECT獲得的ECV有助于判斷肝纖維化程度。

肝硬化是慢性肝病肝纖維化進(jìn)展的終末期階段，患者1年死亡率與肝功能失代償事件相關(guān)[10,14]。BAK等[15]根據(jù)以DECT獲取的ECV聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測肝硬化患者肝臟相關(guān)事件(liver-related events， LRE，即肝功能失代償事件和肝癌)，發(fā)現(xiàn)ECV和血清白蛋白水平是LRE的獨立預(yù)測因子。

糖耐量受損(impaired glucose tolerance， IGT)是由正常血糖向糖尿病過渡的異常糖代謝狀態(tài)，為可逆性過程，早期干預(yù)可改善預(yù)后；而肝硬化是導(dǎo)致IGT的主要原因之一。KAMEDA等[16]采用DECT檢測胰腺ECV，結(jié)果顯示33例肝硬化患者的胰腺ECV明顯低于18名健康對照者，且肝硬化患者胰腺ECV與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)；提示通過DECT測量胰腺ECV可能有助于闡明肝硬化患者IGT的病理生理學(xué)機(jī)制。

食管胃底靜脈曲張(esophago-gastric varices，EGV)出血是慢性肝病患者常見且危及生命的并發(fā)癥。TANI等[17]回顧性觀察70例慢性肝病患者,發(fā)現(xiàn)脾臟ECV、脾臟體積是EGV的獨立預(yù)測因子。

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)分化程度與預(yù)后密切相關(guān)。ECM積累與肝臟實體瘤形成有關(guān)，腫瘤ECM由逐漸沉積和硬化的間質(zhì)膠原組成，腫瘤分化程度越低，其纖維化程度越高[18]。崔鳳嬌等[19]報道，高分化HCC的ECV明顯高于低分化HCC，以ECV預(yù)測HCC分化程度的AUC為0.869，以ECV=28.56%為截斷值，其敏感度為71%，特異度為90%。

2.2 胰腺相關(guān)疾病 術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula， POPF)是胰十二指腸切除術(shù)后最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重POPF是主要致死原因[20]。SOFUE等[20]對85例接受胰十二指腸切除胰空腸吻合術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)術(shù)前多期對比增強(qiáng)CT計算ECV，結(jié)果顯示胰腺ECV與胰腺纖維化呈正相關(guān)，多因素logistic回歸分析顯示ECV是POPF的預(yù)測因子，認(rèn)為ECV可作為評估胰腺纖維化及預(yù)測POPF的重要影像學(xué)指標(biāo)。

胰腺導(dǎo)管癌(pancreatic ductal carcinoma， PDAC)是胰腺癌最常見類型，預(yù)后不佳。FUKUKURA等[5]觀察67例接受化學(xué)治療(化療)的PDAC患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤ECV與患者生存率呈正比，是總生存期(overall survival， OS)的獨立預(yù)測因子。FUKUKURA等[21]回顧性分析128例接受化療的Ⅳ期PDAC患者，結(jié)果顯示無進(jìn)展生存期(progression free survival， PFS)、OS及轉(zhuǎn)移器官數(shù)量與腫瘤ECV顯著相關(guān)，多器官轉(zhuǎn)移、腫瘤ECV低的患者化療后生存率降低。FUKUKURA等[22]回顧性觀察66例Ⅳ期PDAC患者，均以DECT獲得ECV，并與單能CT獲得的ECV進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)DECT、單能CT所測ECV均與PFS、OS呈正相關(guān)，且ECV為Ⅳ期PDAC患者PFS和OS的獨立預(yù)測因子。上述研究結(jié)果表明，ECV可作為預(yù)測PDAC患者預(yù)后的影像學(xué)指標(biāo)。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm， PNET)臨床相對少見，患者5年生存率為40%～60%[23]。IWAYA等[23]對80例經(jīng)病理診斷的PNET患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤ECV越高，患者的PFS和OS越長，腫瘤ECV是預(yù)測PFS和OS的獨立預(yù)測因子。

2.3 腎癌 腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma， ccRCC)是腎癌最常見病理類型，其病理分級與預(yù)后密切相關(guān)。王榮錕[24]回顧性分析74例ccRCC患者術(shù)前增強(qiáng)CT，發(fā)現(xiàn)低ccRCC(Furhman分級Ⅰ、Ⅱ級，52例)的ECV低于高分化(Furhman分級Ⅲ、Ⅳ級，12例)者，且ECV預(yù)測ccRCC分化程度的AUC達(dá)0.830，表明基于CT的ECV是預(yù)測ccRCC病理分級的影像學(xué)指標(biāo)。

2.4 結(jié)腸癌 結(jié)腸癌早期即可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25]，早期預(yù)測結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可優(yōu)化治療方案、改善預(yù)后。邵瑞麗[25]分析90例接受多探測器計算機(jī)斷層掃描(multidetector computed tomography， MDCT)檢查的結(jié)腸腺癌患者，結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移患者(31例)的ECV、對比增強(qiáng)(contrast enhancement， CE)(CE=腫瘤平衡期CT值—相應(yīng)平掃期CT值)均明顯高于無肝轉(zhuǎn)移者(59例)，ECV、CE預(yù)測結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.807、0.654；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(25例)的ECV、CE均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(33例)，ECV、CE預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.768、0.691；表明基于CECT獲得的ECV可無創(chuàng)預(yù)測結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 小結(jié)與展望

基于影像學(xué)檢查獲得的ECV具有無創(chuàng)、定量、可重復(fù)等優(yōu)點，便于臨床工作推廣。ECV用于腹部疾病不僅局限于評估肝臟、胰腺等器官纖維化，其在腫瘤病理分級、評價療效、預(yù)測生存期等方面的應(yīng)用均值得探索。目前ECV相關(guān)研究尚處于早期階段，其準(zhǔn)確性受平衡期時間、紅細(xì)胞壓積及層面校準(zhǔn)等[3,26-27]諸多因素影響。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步及研究的深入，ECV在發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測疾病以及治療及評估預(yù)后等方面將得到更廣泛的應(yīng)用。