【作 者】梁謀 ，宣澤 ，龐逸輝，王霞，劉歡，江志杰

1 北京市藥品檢驗(yàn)所，北京市，102206

2 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局仿制藥研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市，102206

3 北京市中藥成分分析與生物評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市，102206

0 引言

隨著我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)快速發(fā)展，公眾對(duì)醫(yī)療器械的關(guān)注和質(zhì)量要求越來(lái)越高。作為應(yīng)用于人體的醫(yī)療用品，醫(yī)療器械的安全、有效直接關(guān)系到公眾健康和生命安全[1-3]。醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)境是保證醫(yī)療器械質(zhì)量重要的環(huán)節(jié)之一，對(duì)醫(yī)療器械質(zhì)量產(chǎn)生直接影響。相關(guān)法規(guī)明確規(guī)定從事醫(yī)療器械生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)具備相適應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地、環(huán)境條件以及生產(chǎn)設(shè)備，廠房與設(shè)施達(dá)到相應(yīng)潔凈級(jí)別要求，生產(chǎn)環(huán)境符合產(chǎn)品質(zhì)量需要[4-6]。保障生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定在良好狀態(tài)，相關(guān)技術(shù)指標(biāo)參數(shù)達(dá)到規(guī)定要求，對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)有重要意義和現(xiàn)實(shí)價(jià)值[7]。醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）環(huán)境檢測(cè)，是保證生產(chǎn)環(huán)境達(dá)標(biāo)的重要手段，為醫(yī)療器械生產(chǎn)和監(jiān)管提供重要的客觀依據(jù)。生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）環(huán)境檢測(cè)操作規(guī)范，檢測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)、檢測(cè)結(jié)果有效，是評(píng)價(jià)檢測(cè)質(zhì)量關(guān)鍵所在。通過(guò)分析北京市藥品檢驗(yàn)所在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)過(guò)程中遇到的問(wèn)題，對(duì)檢測(cè)過(guò)程中不同環(huán)節(jié)存在的影響因素進(jìn)行研究，通過(guò)影響因素判斷識(shí)別、分析和處理應(yīng)對(duì)的質(zhì)量控制體系，提高檢測(cè)工作質(zhì)量和效率，降低檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，更好地服務(wù)企業(yè)和政府監(jiān)管。

1 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)質(zhì)量的影響因素分析

2016年—2020年年均醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈室（區(qū)）檢測(cè)數(shù)量280個(gè)，具體檢測(cè)信息見(jiàn)表1。在近5年一線檢測(cè)工作中發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)質(zhì)量的影響因素覆蓋檢測(cè)過(guò)程的每一個(gè)環(huán)節(jié)，從檢測(cè)前的合同審評(píng)，到現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)，再到檢測(cè)報(bào)告核對(duì)都存在相關(guān)影響因素。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)流程見(jiàn)圖1，從流程圖梳理發(fā)現(xiàn)檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)主要集中在檢測(cè)人員、儀器設(shè)備、檢測(cè)耗材、檢測(cè)方法、檢測(cè)環(huán)境和檢測(cè)實(shí)際操作6個(gè)方面。通過(guò)識(shí)別每個(gè)環(huán)節(jié)存在的影響因素，防止可能存在的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，從而減少檢測(cè)過(guò)程中潛在的不利影響，保證檢測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)有效。

圖1 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)流程Fig.1 Diagram of testing for medical device manufacturers clean workshops

表1 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)數(shù)量Tab.1 The number of tests conducted by medical device manufacturers clean workshops

1.1 檢測(cè)人員

檢測(cè)人員作為檢測(cè)工作的主體，對(duì)檢測(cè)質(zhì)量產(chǎn)生直接和重要的影響。開(kāi)展正式檢測(cè)工作前，需要對(duì)新入職人員進(jìn)行一定時(shí)間規(guī)范和系統(tǒng)培訓(xùn)，包括擬定培訓(xùn)計(jì)劃、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)、撰寫(xiě)培訓(xùn)學(xué)習(xí)總結(jié)、考試答題、出具模擬報(bào)告、培訓(xùn)鑒定等，對(duì)長(zhǎng)時(shí)間離崗再返崗的檢測(cè)人員也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)崗位工作培訓(xùn)，如果缺乏相關(guān)培訓(xùn)，在培訓(xùn)過(guò)程中對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的解讀和檢測(cè)注意事項(xiàng)理解不深刻，不熟悉工作流程，會(huì)對(duì)正式的檢測(cè)工作產(chǎn)生不利影響。在技術(shù)服務(wù)合同擬定過(guò)程中，存在委托單位名稱書(shū)寫(xiě)錯(cuò)誤，潔凈室（區(qū)）位置不準(zhǔn)確、判定標(biāo)準(zhǔn)書(shū)寫(xiě)不規(guī)范、潔凈室（區(qū)）數(shù)量不正確等問(wèn)題。此外，在檢測(cè)完成后，對(duì)原始記錄進(jìn)行整理，原始數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)過(guò)程中，存在錄入錯(cuò)誤和使用檢測(cè)模板不正確的風(fēng)險(xiǎn)。在出具檢測(cè)報(bào)告環(huán)節(jié)，檢測(cè)報(bào)告的審核人員由于疏忽不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)報(bào)告中的錯(cuò)誤，導(dǎo)致檢測(cè)報(bào)告錯(cuò)誤，存在產(chǎn)生重大質(zhì)量問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 儀器設(shè)備

儀器設(shè)備是開(kāi)展檢測(cè)工作的基礎(chǔ)，儀器設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，保證良好工況是檢測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)有效的重要保障。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)主要涉及溫度、相對(duì)濕度、風(fēng)速（適用于百級(jí)區(qū)）、換氣次數(shù)（適用于萬(wàn)級(jí)、十萬(wàn)級(jí)和三十萬(wàn)級(jí)區(qū)）、靜壓差、塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)、沉降菌數(shù)等參數(shù)[8]。涉及的儀器設(shè)備主要包括溫濕度計(jì)、熱球式風(fēng)速儀、電子風(fēng)量罩、壓差計(jì)、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器、生化培養(yǎng)箱等。在檢測(cè)過(guò)程中，存在儀器設(shè)備編號(hào)和檢定有效期的標(biāo)示不清晰，標(biāo)簽脫落、破損；儀器設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)、維修記錄填寫(xiě)不及時(shí)；超儀器設(shè)備檢定有效期檢測(cè)；儀器設(shè)備損壞且沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)以及未使用校正因子等風(fēng)險(xiǎn)。以沉降菌測(cè)試為例，采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配制的培養(yǎng)皿采樣后，在30℃～35℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時(shí)間不少于2 d[9]，在實(shí)際的培養(yǎng)過(guò)程中要參考設(shè)備校準(zhǔn)證書(shū)上的校準(zhǔn)信息，考慮生化培養(yǎng)箱實(shí)際溫度測(cè)量值的上、下偏差和校準(zhǔn)值，科學(xué)設(shè)置培養(yǎng)箱溫度，使培養(yǎng)溫度保持在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)。此外，塵埃粒子計(jì)數(shù)器的內(nèi)置打印機(jī)要使用激光打印機(jī)，避免使用噴墨打印機(jī)，防止數(shù)據(jù)打印過(guò)程中對(duì)塵埃粒子測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生影響。

1.3 檢測(cè)耗材

檢測(cè)耗材是檢測(cè)不可或缺的基本要素。檢測(cè)耗材主要涉及培養(yǎng)基驗(yàn)收和菌種鑒定，相關(guān)的檢測(cè)方法和檢測(cè)細(xì)節(jié)有明確規(guī)定[10]。存在的影響因素包括：沉降菌和浮游菌測(cè)試所用培養(yǎng)基的靈敏度驗(yàn)收不及時(shí)或未驗(yàn)收；驗(yàn)收操作不規(guī)范，對(duì)驗(yàn)收結(jié)果產(chǎn)生影響；培養(yǎng)基入庫(kù)記錄沒(méi)有更新；培養(yǎng)基存放條件不符合要求。菌種鑒定存在的影響因素包括：菌種儲(chǔ)存環(huán)境不符合要求，對(duì)菌種活性產(chǎn)生影響；菌種作為高風(fēng)險(xiǎn)試劑，沒(méi)有雙人雙鎖專柜保存與其他試劑混合放置；菌種使用記錄動(dòng)態(tài)更新不及時(shí)。

1.4 檢測(cè)方法

檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是開(kāi)展檢測(cè)工作遵循的根本和重要參照。特別是檢測(cè)過(guò)程中涉及的檢驗(yàn)操作細(xì)節(jié)，如果沒(méi)有嚴(yán)格按照檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行或檢測(cè)操作不規(guī)范，會(huì)造成檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)較大偏差。以潔凈工作臺(tái)風(fēng)速檢測(cè)為例，在測(cè)量風(fēng)速過(guò)程中，水平層流和垂直層流的測(cè)點(diǎn)距離送面距離不同[11]，檢測(cè)的距離稍有變化，風(fēng)速的測(cè)定值就會(huì)產(chǎn)生波動(dòng)。此外，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有及時(shí)查新；未按照標(biāo)準(zhǔn)更新的方法進(jìn)行檢測(cè)；對(duì)檢測(cè)方法理解有誤也會(huì)對(duì)檢測(cè)質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響。

1.5 檢測(cè)環(huán)境

檢測(cè)環(huán)境符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是檢測(cè)工作的基本前提，對(duì)檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生直接影響。檢測(cè)環(huán)境存在影響檢測(cè)質(zhì)量的因素包括：在溫濕度檢測(cè)時(shí)，空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)間不夠，造成檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確；靜壓差的測(cè)試，檢測(cè)區(qū)域房間的門沒(méi)有全部關(guān)閉；風(fēng)量檢測(cè)沒(méi)有在其他檢測(cè)項(xiàng)目開(kāi)展之前首先進(jìn)行；生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)安裝的空氣凈化系統(tǒng)的最大送風(fēng)量沒(méi)有達(dá)到潔凈室（區(qū)）潔凈級(jí)別對(duì)應(yīng)的最低換氣次數(shù)要求。

1.6 檢測(cè)實(shí)際操作

檢測(cè)過(guò)程中的影響因素具有普遍性和廣泛性的特點(diǎn)，對(duì)檢測(cè)工作的影響長(zhǎng)期存在，需要引起足夠重視，存在的影響因素主要包括以下幾個(gè)方面：

（1）檢測(cè)儀器靈敏度與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求不符。按檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：風(fēng)速儀的最小刻度或讀數(shù)不應(yīng)大于0.02 m/s，溫度檢測(cè)儀表的最小刻度不宜高于0.4 ℃，濕度檢測(cè)儀表的最小刻度不宜高于2%。

（2）檢測(cè)操作細(xì)節(jié)與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求不一致。靜壓差檢測(cè)順序錯(cuò)誤，依據(jù)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，宜從平面上最里面的房間依次向外測(cè)定相鄰相通房間的壓差，直至測(cè)出潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、室外環(huán)境之間的壓差；沉降菌檢測(cè)現(xiàn)場(chǎng)布點(diǎn)位置不合理，測(cè)點(diǎn)數(shù)量錯(cuò)誤，應(yīng)根據(jù)潔凈室（區(qū)）潔凈級(jí)別和面積，增加測(cè)點(diǎn)數(shù)量；塵埃粒子計(jì)數(shù)器空氣采集方法不規(guī)范，采樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布在潔凈室或潔凈區(qū)的整個(gè)面積內(nèi)，采樣點(diǎn)一般在離地面0.8 m高度的水平面上均勻布置[12]。

（3）沉降菌和浮游菌取樣完成后，樣本運(yùn)輸過(guò)程沒(méi)有進(jìn)行有效控制，存在儲(chǔ)存溫度不符合要求，培養(yǎng)皿被污染的風(fēng)險(xiǎn)；此外，還存在經(jīng)培養(yǎng)后的樣本處置不符合生物安全要求的風(fēng)險(xiǎn)。

（4）檢測(cè)結(jié)果真實(shí)性和唯一性確認(rèn)不準(zhǔn)確。潔凈工作臺(tái)和生物安全柜已經(jīng)完成檢測(cè)，并出具檢測(cè)合格報(bào)告的，合格報(bào)告被用于未檢測(cè)或不合格的潔凈工作臺(tái)和生物安全柜。在檢測(cè)測(cè)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)注意記錄設(shè)備出廠編號(hào)，并拍照備查。

（5）生物安全防護(hù)意識(shí)薄弱。進(jìn)出陽(yáng)性室（區(qū)），安全防護(hù)意識(shí)薄弱，保護(hù)措施不到位。

（6）缺乏異常數(shù)據(jù)處理經(jīng)驗(yàn)。如何處理在塵埃粒子數(shù)檢測(cè)過(guò)程中，造成≥0.5 μm和≥5 μm粒子數(shù)異常的因素不同，以及靜壓差測(cè)量值不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時(shí)如何調(diào)整靜壓差等經(jīng)驗(yàn)欠缺。

（7）發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)和解決問(wèn)題能力欠缺。

（8）對(duì)客戶信息和檢測(cè)數(shù)據(jù)保密意識(shí)不足。

2 保證醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)質(zhì)量的建議

通過(guò)對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)質(zhì)量的影響因素進(jìn)行有效識(shí)別與控制，建立提升檢測(cè)質(zhì)量的改進(jìn)措施，預(yù)防或減少檢測(cè)活動(dòng)中不利影響和潛在失敗[13]，才能有效降低檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理體系持續(xù)優(yōu)化和改進(jìn)，保證檢測(cè)質(zhì)量，確保檢測(cè)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，檢測(cè)結(jié)論真實(shí)可靠。

2.1 加強(qiáng)檢測(cè)人員業(yè)務(wù)培訓(xùn)，提高檢測(cè)效率

有效開(kāi)展檢測(cè)人員業(yè)務(wù)能力培訓(xùn)工作。系統(tǒng)深入學(xué)習(xí)《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法》《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法》《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測(cè)試方法》《Ⅱ級(jí)生物安全柜》《無(wú)菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》等檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和判定標(biāo)準(zhǔn)，提高儀器使用操作能力，注重檢測(cè)操作細(xì)節(jié)，保證原始記錄準(zhǔn)確規(guī)范，具有可溯性，加強(qiáng)生物安全防護(hù)意識(shí)。通過(guò)京津冀潔凈檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)交流以及外請(qǐng)行業(yè)專家講解授課等多種學(xué)習(xí)平臺(tái)，拓寬檢測(cè)人員知識(shí)面的深度和廣度，提高檢驗(yàn)技術(shù)水平和檢測(cè)效率。此外，對(duì)環(huán)境檢測(cè)不同環(huán)節(jié)的負(fù)責(zé)人員，包括現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)、原始數(shù)據(jù)錄入、報(bào)告核對(duì)人員，應(yīng)根據(jù)崗位特點(diǎn)制定針對(duì)性的培訓(xùn)計(jì)劃，同時(shí)建立培訓(xùn)效果評(píng)價(jià)機(jī)制，保證培訓(xùn)效果。

2.2 持續(xù)優(yōu)化質(zhì)量管理體系，提升檢測(cè)能力

質(zhì)量管理是保證檢測(cè)質(zhì)量，確保檢測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，降低檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。在日常工作中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格依照以質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程四級(jí)質(zhì)量管理體系文件的要求，加強(qiáng)質(zhì)量管理理論和實(shí)踐學(xué)習(xí)，提高質(zhì)量管理認(rèn)知水平。同時(shí)，結(jié)合工作實(shí)際不斷優(yōu)化環(huán)境檢測(cè)質(zhì)量管理體系和檢測(cè)流程，減少錯(cuò)誤和返工，提升檢測(cè)能力。重視單位組織的內(nèi)審和外審，多方位、多角度及時(shí)發(fā)現(xiàn)檢測(cè)過(guò)程的問(wèn)題和不足，改進(jìn)工作方法。此外，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)儀器比對(duì)和人員比對(duì)的試驗(yàn)管理，夯實(shí)檢驗(yàn)檢測(cè)基礎(chǔ)，保證檢測(cè)人員能力和儀器設(shè)備狀況更好地滿足檢測(cè)工作需要[14-15]。

2.3 建立健全信息反饋機(jī)制，保證檢測(cè)時(shí)效

在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)過(guò)程中，及時(shí)有效的溝通可以極大提高檢測(cè)時(shí)效，更好地滿足企業(yè)的檢測(cè)需求。在檢測(cè)工作開(kāi)始前，與企業(yè)第一時(shí)間進(jìn)行溝通，確認(rèn)檢測(cè)區(qū)域和地址，檢測(cè)內(nèi)容準(zhǔn)確無(wú)誤。檢測(cè)過(guò)程中，對(duì)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，要及時(shí)全面清晰地向企業(yè)反饋問(wèn)題的原因和解決意見(jiàn)，便于維修和現(xiàn)場(chǎng)調(diào)試，潔凈室（區(qū)）檢測(cè)數(shù)量有變更的情況，要及時(shí)在技術(shù)服務(wù)合同中說(shuō)明標(biāo)注。特別是新建潔凈生產(chǎn)廠房的驗(yàn)收檢測(cè)，現(xiàn)場(chǎng)需要調(diào)試的內(nèi)容較多，出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)情況概率較大，提前溝通企業(yè)可以做好相關(guān)調(diào)試準(zhǔn)備工作，安排調(diào)試人員和設(shè)備，及時(shí)解決現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，同時(shí)，通過(guò)溝通檢測(cè)人員可以提前熟悉現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)細(xì)節(jié)，做好檢測(cè)前的準(zhǔn)備工作，從而提高檢測(cè)時(shí)效。

3 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)研究分析醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房檢測(cè)過(guò)程中，檢測(cè)人員、儀器設(shè)備、檢測(cè)耗材、檢測(cè)方法、檢測(cè)環(huán)境、檢測(cè)實(shí)際操作等不同環(huán)節(jié)對(duì)檢測(cè)質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素，為提高檢測(cè)質(zhì)量提供相關(guān)的建議和方法。保證檢測(cè)質(zhì)量應(yīng)從人員培訓(xùn)，質(zhì)量體系管理建設(shè)和信息反饋等方面重點(diǎn)加強(qiáng)，讓檢測(cè)人員對(duì)存在的影響因素有全面系統(tǒng)深入的了解，提高質(zhì)量管理意識(shí)，提升檢測(cè)質(zhì)量和工作效率，保證檢測(cè)數(shù)據(jù)和結(jié)論真實(shí)準(zhǔn)確，更好地為企業(yè)和監(jiān)管部門提供技術(shù)支持和服務(wù)。