【作 者】田佳鑫，程瑋璐，張慶，張譯丹，郭佳瑩，劉英慧

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

近年來(lái)，牙科種植體（系統(tǒng)）的申報(bào)數(shù)量日益增多，如何選擇合適的產(chǎn)品開(kāi)展同品種比對(duì)，并撰寫《通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析評(píng)估報(bào)告》，成為難點(diǎn)。下面從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，結(jié)合近年來(lái)牙科種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)審評(píng)情況，介紹進(jìn)行牙科種植體（系統(tǒng)）同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)的主要關(guān)注點(diǎn)，探討該類產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)審評(píng)的思路，以期對(duì)該類產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)的臨床評(píng)價(jià)資料準(zhǔn)備提供參考。

1 牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床評(píng)價(jià)基本要求

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，牙科種植體（系統(tǒng)）中所包含的各組件，分別屬于17-08-01牙種植體、17-08-02基臺(tái)及附件等，按三類醫(yī)療器械管理。除《免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》中的直形基臺(tái)、愈合基臺(tái)及附件可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其他產(chǎn)品一般通過(guò)同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)途徑或臨床試驗(yàn)途徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

本研究中涉及的產(chǎn)品不包括不適用于刃狀穿骨種植體系統(tǒng)、定制式種植體系統(tǒng)；所用材料為符合外科植入物用鈦及鈦合金，不包括其他金屬材質(zhì)、陶瓷材質(zhì)及其他材料產(chǎn)品。下面所指的臨床評(píng)價(jià)方式是在《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]（以下簡(jiǎn)稱“通則”）第六章“通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)要求”的框架和基礎(chǔ)上，針對(duì)牙科種植體（系統(tǒng)）同品種比對(duì)的具體要求進(jìn)行分析。

2 牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)

2.1 同品種產(chǎn)品的選擇

建議按照通則中“同品種醫(yī)療器械”的定義和判定，選擇一種或多種對(duì)比產(chǎn)品，并根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征選擇合適的對(duì)比項(xiàng)目，并基于詳實(shí)的研究過(guò)程和具體數(shù)據(jù)分析擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品是否存在差異。牙科種植體（系統(tǒng)）的同品種對(duì)比需要綜合性評(píng)價(jià)，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)建議考慮對(duì)比全部項(xiàng)目。

2.1.1 同品種產(chǎn)品的選擇原則

對(duì)于種植體的臨床評(píng)價(jià)，建議優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品特性（如技術(shù)特征、適用范圍等）更為相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，必要時(shí)可選用多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)。申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，若產(chǎn)品的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面改性、臨床應(yīng)用方式等存在重大差異，不建議作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（包括但不限于）：

（1）不同材質(zhì)的產(chǎn)品，如鈦及鈦合金產(chǎn)品與其他材質(zhì)產(chǎn)品等。

（2）結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)差異較大的產(chǎn)品，如骨水平種植體和軟組織水平種植體；長(zhǎng)度小于7 mm和（或）直徑小于3.25 mm的種植體和常規(guī)種植體等。

（3）不同表面改性的產(chǎn)品，如陽(yáng)極氧化產(chǎn)品與羥基磷灰石涂層產(chǎn)品；噴涂涂層的產(chǎn)品和沉積涂層的產(chǎn)品等。

（4）不同臨床應(yīng)用方式的產(chǎn)品，如穿顴穿翼種植體和常規(guī)種植體等。

2.1.2 種植體（系統(tǒng)）同品種產(chǎn)品的選擇

對(duì)于基臺(tái)的臨床評(píng)價(jià)，若存在以下重大差異，不建議作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（包括但不限于）：

（1）不同材質(zhì)的產(chǎn)品，如鈦及鈦合金基臺(tái)與陶瓷材質(zhì)基臺(tái)等。

（2）不同結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，如外形、尺寸、種植體-基臺(tái)連接和兼容性等結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)存在較大差異的產(chǎn)品，如復(fù)合基臺(tái)與研磨基臺(tái)；固位方式設(shè)計(jì)不同的產(chǎn)品，如螺絲固位基臺(tái)和粘接固位基臺(tái)等；角度小于30°與大于30°的基臺(tái)等。

（3）不同表面改性的產(chǎn)品，如陽(yáng)極氧化產(chǎn)品與氮化鈦涂層產(chǎn)品等。

（4）不同臨床應(yīng)用方式的產(chǎn)品，如實(shí)心基臺(tái)、美學(xué)基臺(tái)、復(fù)合基臺(tái)、研磨基臺(tái)、按扣基臺(tái)等；不同使用功能的產(chǎn)品，如單牙基臺(tái)、橋基臺(tái)等。

若同品種產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品差異較大，需詳述同品種產(chǎn)品的選擇依據(jù)和合理性，并在論證差異性對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性是否產(chǎn)生不利影響時(shí)，需提供更充分的證據(jù)。

2.2 同品種比對(duì)主要關(guān)注項(xiàng)目

牙科種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)，也應(yīng)與非臨床研究的水平和程度相適應(yīng)。與同品種產(chǎn)品具體對(duì)比項(xiàng)目，建議按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的要求（對(duì)不適用項(xiàng)目應(yīng)詳細(xì)闡述其不適用的理由），并關(guān)注細(xì)分項(xiàng)目中的以下內(nèi)容：

2.2.1 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

建議申報(bào)資料中針對(duì)種植體每個(gè)型號(hào)的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征等方面進(jìn)行描述，分別對(duì)產(chǎn)品的形狀（包括外形、頸部、根端等）、幾何尺寸及公差、種植體軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽）、種植體-基臺(tái)連接及抗旋轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)（如種植體外部/內(nèi)部六角特性、錐度等）、是否穿齦及穿齦高度、平臺(tái)轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵元素進(jìn)行比對(duì)。

對(duì)于基臺(tái)的不同型號(hào)，分別對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、幾何尺寸及公差、固位方式、臨床應(yīng)用方式、使用功能等關(guān)鍵元素進(jìn)行比對(duì)。如基臺(tái)中包含符合《免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》描述的直形基臺(tái)、愈合基臺(tái)及附件，建議說(shuō)明。

2.2.2 制造材料、生產(chǎn)工藝

種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品的原材料以及切削、表面處理、清洗等工藝會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響，對(duì)于采用常規(guī)加工工藝的鈦及鈦合金種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品，在對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的性能差異時(shí)，可通過(guò)評(píng)價(jià)終產(chǎn)品性能是否達(dá)到要求來(lái)判定。采用符合GB 13810、ISO 5832-2、ISO 5832-3、ISO 5832-11或ASTM F67-00、ASTM F136-12a、ASTM F1295、ASTM F1472等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的外科植入物用鈦及鈦合金材料制成的產(chǎn)品，不一定必須原材料牌號(hào)與同品種產(chǎn)品一致，采用常規(guī)加工工藝（如切削工藝）的產(chǎn)品不一定必須進(jìn)行生產(chǎn)工藝的對(duì)比，但若產(chǎn)品采用增材制造等新型工藝進(jìn)行加工，需關(guān)注原材料、工藝等對(duì)成品性能的影響。

2.2.3 性能要求

多數(shù)情況下，對(duì)于表面采用噴砂、酸蝕、經(jīng)典陽(yáng)極氧化等加工而成的鈦及鈦合金常規(guī)種植體（系統(tǒng)），鑒于YY 0315《鈦及鈦合金牙種植體》、YY/T 0520《鈦及鈦合金材質(zhì)牙種植體附件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中有明確接受閾值的性能要求，可不進(jìn)行對(duì)比，申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)測(cè)值符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求即可，如外觀、表面缺陷、粗糙度、清潔、尺寸公差、錐度偏差、種植體和基臺(tái)的配合間隙、螺紋偏差、抗扭性能、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目；對(duì)于尚無(wú)接受閾值的性能要求，如緊固扭矩、疲勞極限、力學(xué)性能、種植體與基臺(tái)的兼容性等，建議進(jìn)行對(duì)比研究。

2.2.4 表面改性

若申報(bào)產(chǎn)品與申請(qǐng)人自身境內(nèi)已上市的種植體（系統(tǒng)）產(chǎn)品相比，產(chǎn)品的原材料及表面改性的工藝和質(zhì)控要求均未發(fā)生改變，可以進(jìn)行說(shuō)明后，不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。

若不屬于上述情況，建議明確申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的表面改性方法工藝技術(shù)，并對(duì)其表面特征進(jìn)行表征，包括噴砂、酸蝕、陽(yáng)極氧化、表面涂層及其他表面處理。采用常規(guī)表面改性工藝（如噴砂、酸蝕、經(jīng)典陽(yáng)極氧化）的產(chǎn)品不一定必須進(jìn)行表面改性生產(chǎn)工藝的對(duì)比，而通過(guò)終產(chǎn)品的表面形態(tài)特征進(jìn)行比對(duì)研究，常見(jiàn)的比對(duì)項(xiàng)目包括表面形貌（表面顯微照片）、表面化學(xué)組成分析等。

對(duì)于陶瓷涂層、金屬涂層或其他新型表面改性工藝的產(chǎn)品需明確表面制備工藝、后處理工藝及其特點(diǎn)，并對(duì)表面形態(tài)特征、厚度、粘結(jié)強(qiáng)度、化學(xué)分析、磨損、剝脫和溶解特征等相關(guān)參數(shù)進(jìn)行比對(duì)，必要時(shí)建議通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)觀察表面改性對(duì)產(chǎn)品植入后穩(wěn)定性的影響。

2.2.5 初期穩(wěn)定性評(píng)估

若分析認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室研究無(wú)法證明差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，差異部分可能影響產(chǎn)品的初期穩(wěn)定性水平，建議開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，觀察申報(bào)產(chǎn)品的種植體穩(wěn)定系數(shù)（ISQ值）、連接界面微生物封閉性能、骨吸收水平等，評(píng)估種植體初期穩(wěn)定性水平。

建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)，最大限度地模擬人體環(huán)境的臨床條件，可參考YY/T 0522《牙科學(xué) 牙種植體系統(tǒng)臨床前評(píng)價(jià) 動(dòng)物試驗(yàn)方法》或其他適合的動(dòng)物試驗(yàn)方法。

2.3 同品種比對(duì)的結(jié)果分析

申請(qǐng)人可通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、符合的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面進(jìn)行比對(duì)，針對(duì)差異性，提交差異不對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持資料，從而論證申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。

可將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，證明二者之間基本等同，同時(shí)描述二者的相同性和差異性。對(duì)相同性，可通過(guò)同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、有效性。對(duì)差異性，是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)比對(duì)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等方式提交研究資料。

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)時(shí)，需關(guān)注所選的最差情況是否可覆蓋全部申報(bào)產(chǎn)品，所選的同品種產(chǎn)品相應(yīng)測(cè)試規(guī)格是否具有可比性，如在疲勞極限比對(duì)選擇最差情況時(shí)建議考慮不同種植體的受力情況。

當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的表面改性存在較大差異時(shí)，可通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)等評(píng)估種植體穩(wěn)定系數(shù)（ISQ值）、骨吸收水平等觀察產(chǎn)品的表面改性是否對(duì)種植體的骨整合及初期穩(wěn)定性水平產(chǎn)生不利影響；若申報(bào)產(chǎn)品有自身臨床數(shù)據(jù)，可按“六、同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)”進(jìn)行列表分析。

若申報(bào)產(chǎn)品的測(cè)試或研究結(jié)果差于同品種產(chǎn)品，需結(jié)合已上市同類產(chǎn)品的水平、申報(bào)產(chǎn)品的擬使用的臨床情況（如在特殊牙位使用等）、申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)、臨床診療要求等資料，綜合分析對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的臨床可接受性。

3 同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)分析

建議參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來(lái)源和收集方法。

臨床數(shù)據(jù)中如有種植體（系統(tǒng)）規(guī)格型號(hào)、種植類型（即刻種植、延遲種植）、修復(fù)類型（單冠/非單冠種植修復(fù)、上部修復(fù)類型）、隨訪觀察時(shí)間、種植成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和種植成功率、不良事件及并發(fā)癥等相關(guān)內(nèi)容，建議列表分析。

種植體（系統(tǒng)）常見(jiàn)相關(guān)不良事件及并發(fā)癥包括（但不限于）：感染、穿孔（竇道、牙槽板）、種植體修復(fù)前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復(fù)后脫落、基臺(tái)螺絲松動(dòng)或折斷、基臺(tái)功能不全（基臺(tái)與種植體不兼容）、疼痛、感覺(jué)異常、損傷其他牙齒等[2]。

4 結(jié)語(yǔ)

《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）》明確了該類產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求，尚無(wú)關(guān)于該類產(chǎn)品的同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)的具體要求，我們結(jié)合該類產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)情況，闡述該類產(chǎn)品進(jìn)行同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)的主要關(guān)注點(diǎn)。

針對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品之間的差異，可通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)（臺(tái)架實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等）、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等作為支持性資料評(píng)價(jià)，論證差異性對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性是否產(chǎn)生不利影響。

建議根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際情況，確定臨床評(píng)價(jià)的方式和方法，提供相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。擬申報(bào)產(chǎn)品若具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面改性、手術(shù)方式等），或擬申報(bào)產(chǎn)品具有全新的臨床適用范圍，已有數(shù)據(jù)無(wú)法證明擬申報(bào)產(chǎn)品安全有效的，可參考《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）》[3]的臨床試驗(yàn)要求和本指導(dǎo)原則同品種臨床評(píng)價(jià)思路制定適用的臨床評(píng)價(jià)方案。