【作 者】朱明善

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，溫州市，325027

0 引言

青光眼是導(dǎo)致不可逆視力喪失的最常見(jiàn)原因，也是居白內(nèi)障和屈光不正后全球第三大視力損失的常見(jiàn)病因[1]，并且青光眼是一種慢性的無(wú)法治愈的眼病，如果不控制疾病的發(fā)展，最終會(huì)導(dǎo)致患者完全喪失視力，致盲率僅次于白內(nèi)障。因病理性的眼內(nèi)壓增高或劇烈波動(dòng)會(huì)損害視神經(jīng)，眼底視乳頭會(huì)受到壓迫導(dǎo)致凹陷，會(huì)造成不可恢復(fù)的損傷，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致失明，嚴(yán)重程度遠(yuǎn)大于白內(nèi)障。為了停止或至少減慢對(duì)視神經(jīng)的進(jìn)一步損害，目前臨床在用的每種藥物或外科治療方法的目的都是通過(guò)降低和控制眼內(nèi)壓來(lái)保護(hù)視神經(jīng)。因眼內(nèi)壓對(duì)于青光眼患者的重要性，可持續(xù)的眼壓檢測(cè)是必須的。但是，當(dāng)今有效的青光眼治療和患者管理面臨的最大挑戰(zhàn)是：除了去醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測(cè)眼壓外，醫(yī)生和患者都無(wú)法準(zhǔn)確知道眼壓的波動(dòng)情況。

眼壓波動(dòng)可分為瞬時(shí)眼壓波動(dòng)和日間夜間眼壓波動(dòng)，瞬時(shí)眼壓波動(dòng)是指眼壓在短時(shí)內(nèi)發(fā)生的眼壓變化，一般是由眼跳、眨眼、揉眼等引起的。日間夜間眼壓波動(dòng)是指一天中發(fā)生的眼壓變化，一般是由血壓和鞏膜上靜脈壓變化相關(guān)的身體姿勢(shì)變化、皮質(zhì)醇水平的日間波動(dòng)等影響[2]。據(jù)《中國(guó)青光眼指南（2020）》報(bào)道，預(yù)計(jì)2020年中國(guó)青光眼患者數(shù)將達(dá)2 180萬(wàn)，其中致盲人數(shù)將超過(guò)1/4。根據(jù)現(xiàn)有的患者數(shù)量預(yù)計(jì)2040年全球青光眼患者將達(dá)到1.118億[2]，因此需要眼壓監(jiān)測(cè)的群體已變得非常龐大。

1 眼壓檢測(cè)原理及現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)臨床目前在用的眼壓計(jì)大都按二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為16-04-17（眼科器械—眼科測(cè)量診斷設(shè)備和器具—眼壓計(jì)）。自1955年Goldmann發(fā)明了壓平眼壓計(jì)來(lái)，經(jīng)過(guò)臨床多年的驗(yàn)證，Goldmann眼壓計(jì)被稱為“金標(biāo)準(zhǔn)”。Goldmann眼壓計(jì)基于Imbert-Fick原理：Pt（眼內(nèi)壓）＝W（壓平角膜的外力）/A（壓平面積）而推算的，Goldmann眼壓計(jì)的直徑為3.06 mm，當(dāng)測(cè)壓頭使角膜壓平7.35 mm2的環(huán)形面積所需的力即為眼壓測(cè)量值。GAT眼壓計(jì)也不是非常準(zhǔn)確，沒(méi)有考慮角膜生物力學(xué)和角膜厚度、角膜曲率等方面的影響因素，需要通過(guò)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行校準(zhǔn)[3]。目前臨床較常用的是非接觸式的眼壓計(jì)，該類型的眼壓計(jì)也都是按Imbert-Fick原理設(shè)計(jì)，眼壓計(jì)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為ISO 8612:2009，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)壓平直徑誤差范圍要求為±0.02 mm，測(cè)量誤差要求為±5 mmHg[4]（1 mmHg=133.32 Pa）。

目前市場(chǎng)上主流的眼壓計(jì)可分為接觸式和非接觸式眼壓計(jì)，接觸式眼壓計(jì)主要有：GAT壓平眼壓計(jì)（Schiotz壓陷眼壓計(jì)）、Tono-Pen眼壓計(jì)、動(dòng)態(tài)輪廓眼壓計(jì)DCT、回彈式眼壓計(jì)等。接觸式眼壓計(jì)因操作復(fù)雜，需要消毒處理，現(xiàn)在臨床上較為少見(jiàn)。非接觸式眼壓計(jì)主要有Corvis ST眼壓計(jì)、眼內(nèi)壓分析儀ORA、通用非接觸式眼壓計(jì)等。非接觸式眼壓計(jì)具有有效避免交叉感染、使用簡(jiǎn)單、檢測(cè)速度快等優(yōu)勢(shì)，臨床上較為常見(jiàn)。根據(jù)臨床使用對(duì)比優(yōu)缺點(diǎn)，具體分類如表1所示。

表1 眼壓檢測(cè)技術(shù)分類Tab.1 Classification of intraocular pressure detection technology

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行眼壓檢測(cè)一般需要專業(yè)人員操作，尤其是接觸式眼壓計(jì)在臨床上具有非常高的操作要求，這導(dǎo)致測(cè)量的數(shù)量相對(duì)較少，遠(yuǎn)少于良好治療控制所需的數(shù)量。以上臨床目前在用的眼壓計(jì)都不能滿足眼壓動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)要求，因無(wú)法獲得有關(guān)醫(yī)生就診關(guān)注的動(dòng)態(tài)眼壓參數(shù)以及24 h或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)壓力曲線和壓力峰值的重要信息，眼壓的測(cè)量和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是青光眼診斷和治療的難點(diǎn)。

2 動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)技術(shù)

植入式或佩戴式（如角膜接觸式）壓力傳感器可實(shí)現(xiàn)眼壓的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，基于目前的研究水平，植入式和佩戴式動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)都已可實(shí)現(xiàn)[5]。傳感器植入玻璃體腔處易發(fā)生感染，視網(wǎng)膜脫離等風(fēng)險(xiǎn)，目前適用于植入動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)傳感器的最佳部位為前房位置。2001年，RIZQ等[6]研究了在脈絡(luò)膜表面使用夾帶式壓力傳感器測(cè)量眼內(nèi)壓，結(jié)果顯示在脈絡(luò)膜表面檢測(cè)眼壓具有可行性，也為后續(xù)的可植入動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提供設(shè)計(jì)參考。

2010年CHEN等[7]使用電容式小切口植入傳感器，該傳感器的靈敏度約為455 ppm/mmHg，頻率偏移約為160 kHz/mmHg，溫度靈敏度為1 064 ppm/℃，切口小于等于2 mm。傳感器的諧振頻率達(dá)350 MHz，在體內(nèi)品質(zhì)因數(shù)可達(dá)30，但傳輸距離只有2 cm。2014年KIM等[8]設(shè)計(jì)了L-C型壓力傳感器，在活體測(cè)試，頻率偏移約為25 kHz/mmHg。該類型的可植入電容式壓力傳感器的監(jiān)測(cè)原理圖1(a)上所示：眼壓的波動(dòng)會(huì)改變傳感器電容值，從而影響了傳感器等效電路的諧振頻率。具體的測(cè)量分析阻抗等效如圖1(a)所示，電路阻抗等效公式見(jiàn)式(1)，用阻抗分析儀或其他專用設(shè)備通過(guò)耦合線圈分析掃描頻率和相位改變情況，當(dāng)掃描頻率f達(dá)到傳感器諧振頻率時(shí)，阻抗Zeq最小，此時(shí)的阻抗見(jiàn)式(2)，Δφ最大見(jiàn)式(3)。根據(jù)追蹤相位偏移得到諧振頻率，因諧振頻率變化和壓力變化線性相關(guān)，如圖1(b)所示，因此可量化監(jiān)測(cè)眼內(nèi)壓的變化情況。

圖1 眼壓監(jiān)測(cè)示意圖及其原理Fig.1 Diagram and principle of intraocular pressure monitoring

上式中Lr為初級(jí)耦合線圈阻抗，k為線圈耦合系數(shù)，fs為諧振頻率，Qs為電路品質(zhì)因數(shù)。

2014年，MELKI等[9]開(kāi)發(fā)了基于電容式的可植入壓力傳感器，該傳感器分辨率高，可達(dá)1 mmHg，對(duì)溫度敏感度低，是一種理想的動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)傳感器。但是該傳感器需要5.5 mm的角膜切口。經(jīng)過(guò)ARGOS項(xiàng)目對(duì)六名青光眼患者臨床1年的研究，該類型的傳感器植入后有一例失效了，植入后失效取出將是一大難題[10]。

2011年，SANCHEZ等[11]使用基于柔性壓阻納米復(fù)合有機(jī)的透氣角膜接觸鏡式傳感器，這個(gè)原型利用電阻的變化來(lái)記錄眼壓的變化，如圖2(a)所示。瑞士Ziemer公司開(kāi)發(fā)的使用帶有壓阻傳感器的動(dòng)態(tài)輪廓眼壓計(jì)（DCT）透鏡，用Pascal眼壓計(jì)測(cè)量眼壓和眼脈沖幅度[12]，如圖2(b)所示。該兩種研究模型都是有線的方式測(cè)量眼壓，有一定的研究?jī)r(jià)值，但離商業(yè)化還有很大的距離。

圖2 角膜接觸鏡式眼壓監(jiān)測(cè)模型Fig.2 Contact lens model for intraocular pressure monitoring

2014年ARACI等[13]使用基于人工晶狀體的氣壓計(jì)來(lái)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)眼壓，該類型的眼壓測(cè)量并不適用于日常監(jiān)測(cè)，需要外部專用設(shè)備讀取相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)用起來(lái)比較復(fù)雜。

近年來(lái)隨著傳感器及MEMS技術(shù)的發(fā)展，新型動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)技術(shù)如角膜接觸式Triggerfish和植入式Eyemate逐漸進(jìn)入臨床。瑞士SENSIMED出品的Triggerfish是接觸式動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)的佼佼者，目前已商業(yè)化，Triggerfish除了在歐洲上市外，2016年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2018年日本PMDA批準(zhǔn)上市[14]。德國(guó) Implandata Ophthalmic Products GmbH 出品的Eyemate是植入式動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)的代表并于2017年通過(guò)CE認(rèn)證[15]。因Triggerfish和Eyemate都是無(wú)源傳感器，需要通過(guò)外部數(shù)據(jù)讀取器獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，并通過(guò)后期處理得到動(dòng)態(tài)的眼壓數(shù)據(jù)。

除此之外，2017年ALEX PHAN、LEE等[16-17]設(shè)計(jì)了可植入式監(jiān)測(cè)眼壓的光學(xué)傳感器，該傳感器根據(jù)傳感器感應(yīng)膜的位移產(chǎn)生的干涉圖像進(jìn)行眼壓監(jiān)測(cè)。動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)技術(shù)可謂百花齊放，不限于以上這幾種方式，如表2所示。

表2 動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)技術(shù)介紹Tab.2 Introduction to dynamic intraocular pressure monitoring technology

3 動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)技術(shù)挑戰(zhàn)

無(wú)線通信挑戰(zhàn)：因半導(dǎo)體研發(fā)及制作工藝原因，目前臨床在用的動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)方案都是無(wú)源被動(dòng)式的。因此在通信及傳輸距離方面受到嚴(yán)重挑戰(zhàn)，由于是被動(dòng)式監(jiān)測(cè)，需要外部無(wú)線供電，而且感應(yīng)的能量也不能太大以免損傷眼睛組織，因而不足以遠(yuǎn)程傳輸，目前只能靠近眼睛才能接收到眼壓數(shù)據(jù)（2 cm內(nèi)）。

信號(hào)漂移挑戰(zhàn)：信號(hào)漂移主要分為兩類，其一是溫度變化導(dǎo)致的信號(hào)漂移，該類信號(hào)漂移是傳感器或半導(dǎo)體材料對(duì)溫度敏感導(dǎo)致，此類漂移普遍存在。其二是眼內(nèi)生物物質(zhì)附著引起靈敏度變化引起的信號(hào)漂移，該類漂移一般是長(zhǎng)時(shí)間累積所致，如角膜接觸鏡式傳感器會(huì)因眼內(nèi)蛋白質(zhì)及其他物質(zhì)附著引起靈敏度變化。由于監(jiān)測(cè)到的信號(hào)為壓力變量，首先需要對(duì)信號(hào)進(jìn)行零點(diǎn)校準(zhǔn)，信號(hào)漂移是一大挑戰(zhàn)[18-19]。

生物相容性及舒適性挑戰(zhàn)：佩戴式或植入式傳感器材料都需要非常好的生物相容性，半導(dǎo)體材料具有較差的生物相容性，如Si，SiO2等，有文獻(xiàn)指出佩戴Triggerfish傳感器后角膜出現(xiàn)水腫，該文指出這種不良反應(yīng)的出現(xiàn)可能和應(yīng)變式傳感器材料生物相容性相關(guān)[18]。因Triggerfish比一般角膜接觸鏡厚一些，患者在佩戴時(shí)有出現(xiàn)視力模糊、眼痛、結(jié)膜充血、睡眠障礙等不良反應(yīng)[20]。

眼部運(yùn)動(dòng)或外部干擾帶來(lái)的挑戰(zhàn)：眨眼及眼球的運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生干擾信號(hào)或是外部普遍存在的電磁干擾信號(hào)[21]，如果是有源的傳感裝置，該類型的干擾信號(hào)可有效濾除，但對(duì)于無(wú)源傳感裝置來(lái)說(shuō)，對(duì)信號(hào)的處理不如有源傳感裝置，有很多冗余數(shù)據(jù)需要后期處理。而且無(wú)源無(wú)線式數(shù)據(jù)傳輸方式具有較差的抗干擾能力，系統(tǒng)對(duì)外界的影響很難過(guò)濾完美。

傳感器信噪比的挑戰(zhàn)：傳感器品質(zhì)因數(shù)和體積大小的矛盾。由于眼睛屬于人體小器官，對(duì)傳感器而言更要設(shè)計(jì)得非常小巧，信噪比和品質(zhì)因數(shù)正相關(guān)，而品質(zhì)因數(shù)和傳感器體積大小負(fù)相關(guān)，在有限的范圍內(nèi)提高傳感器信噪比將是一大挑戰(zhàn)。

傳感器制作及封裝工藝挑戰(zhàn)：不管是佩戴式還是植入式的傳感器都和人體直接接觸，雖說(shuō)封裝材料具有很好的生物相容性，但是傳感器制作工藝復(fù)雜，內(nèi)部包含了多種半導(dǎo)體材料，并且需要在眼內(nèi)類似生理鹽水的環(huán)境里長(zhǎng)時(shí)間放置。對(duì)植入式眼壓監(jiān)測(cè)傳感器來(lái)說(shuō)，需要符合ISO 14708《外科植入物》標(biāo)準(zhǔn)要求，植入物需要兼容CT掃描、MRI掃描及超聲波掃描，這些要求對(duì)傳感器制作及封裝工藝是一項(xiàng)嚴(yán)重挑戰(zhàn)。

4 展望

對(duì)于眼壓檢測(cè)及動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)來(lái)說(shuō)，看似理想的設(shè)備或裝置都不完美。對(duì)動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)優(yōu)先考慮的是無(wú)創(chuàng)、非接觸的方式，遺憾的是目前沒(méi)有一種可行的技術(shù)方案可以做到。無(wú)創(chuàng)角膜接觸鏡式的動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)是基于角鞏膜處曲率的變化，這種變化可能受到不同解剖結(jié)構(gòu)如角膜厚度、角膜彎曲度、角膜生物力學(xué)特性的影響，且還可能會(huì)受到鞏膜阻力的影響，因此穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性都不佳[10]。植入式的動(dòng)態(tài)眼壓監(jiān)測(cè)方案只適用于特定患者，以Eyemate為例，只適用于白內(nèi)障手術(shù)同時(shí)進(jìn)行，并且具有很嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，如只適用原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者，眼睛大小、前房深度、眼病及全身疾病等也是排除標(biāo)準(zhǔn)之一。植入式風(fēng)險(xiǎn)較高，感染和植入后失效取出也是一大問(wèn)題。眼壓動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)視野損失和青光眼防治具有非常重要的臨床意義，但植入式傳感器目前還缺少相應(yīng)大病例數(shù)量研究，其安全性有效性還需要持續(xù)跟蹤[22]。

隨著半導(dǎo)體和納米材料技術(shù)的發(fā)展，可以預(yù)見(jiàn)的是可植入眼壓監(jiān)測(cè)傳感器對(duì)角膜或鞏膜切口要求會(huì)越來(lái)越小，使得植入過(guò)程變得更簡(jiǎn)單；并且監(jiān)測(cè)精度和靈敏度會(huì)越來(lái)越高，性能也會(huì)越來(lái)越穩(wěn)定，術(shù)后并發(fā)癥逐漸越少。在能監(jiān)測(cè)眼壓的同時(shí)動(dòng)態(tài)調(diào)整眼壓范圍，延緩青光眼的進(jìn)展，是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)[23]。有源可植入眼壓監(jiān)測(cè)裝置一般具有微型超低功耗處理器、壓力傳感器、電池電源、天線等模塊，當(dāng)功耗降低到一定程度、外界或自身（眼球運(yùn)動(dòng)等）可以提供能量及植入裝置對(duì)眼睛的損傷遠(yuǎn)小于受益時(shí)，有源可植入眼壓監(jiān)測(cè)裝置就會(huì)應(yīng)用到人眼內(nèi)[24]。