何 橋，原文聰，樊海寧，任 賓

(1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海 西寧 810001；2.青海省包蟲病研究重點實驗室，青海 西寧 810001)

肝泡型棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)由多房棘球絳蟲導(dǎo)致的一種人畜共患寄生蟲病，是全球的重要公共衛(wèi)生問題[1]。HAE多發(fā)于肝臟，具有類似腫瘤生長的侵襲特性，可通過入侵、破壞組織轉(zhuǎn)移至肺、腦、其他器官，預(yù)后較差[2]，未經(jīng)治療的HAE患者多在診斷10～15年后死亡[3]。目前手術(shù)切除聯(lián)合阿苯達(dá)唑藥物治療是治療的HAE的首選療法[4,5]，但HAE早期無明顯癥狀、發(fā)病緩慢，部分患者無法及時接受有效治療，發(fā)展至晚期無法通過根治性手術(shù)獲益，不得不進(jìn)行肝移植術(shù)[3]。因此，探究影響HAE患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)尤為重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)HAE呈腫瘤樣生長與宿主免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)直接相關(guān)，包括輔助性T細(xì)胞1(T helper cells1，Th1)、Th17、Th2分別產(chǎn)生一系列炎癥因子進(jìn)行免疫防御及免疫耐受[6～8]，在HAE的起始、轉(zhuǎn)移進(jìn)展中炎性微環(huán)境起著巨大作用。目前炎性及免疫指標(biāo)對HAE的預(yù)后價值研究越來越受到關(guān)注，這主要有中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)。最近有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)對HAE預(yù)后有著重要意義[9，10]，然而RDW在HAE中的臨床預(yù)后判斷仍需進(jìn)一步探究。本研究旨在分析RDW對HAE預(yù)后的判斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2019年12月在青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科進(jìn)行外科手術(shù)治療的210例肝臟泡型包蟲病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理確診診斷為肝臟泡型包蟲病；②術(shù)前無服用抗包蟲藥物；③無其余伴隨疾病或合并癥；④臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其余肝臟占位性疾?。虎谂R床病理資料缺失；③嚴(yán)重自身免疫性疾病。本研究經(jīng)由青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：P-SE-2016056)，并取得所有患者或家屬的知情同意。

1.2 方法收集患者的臨床資料，包括基本信息、生化檢查、手術(shù)方式(根治/姑息)、病理結(jié)果等。通過門診和電話等方式進(jìn)行隨訪，了解患者生存情況包括：體格檢查、影像學(xué)檢查、包蟲病灶有無復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)時間，死亡患者具體死亡時間及死亡原因。隨訪時間截至患者死亡時間或2021年5月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以率(%)表示，組間資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。繪制受試者工作曲線(ROC)，計算ROC曲線下面積，確定cut-off值。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異比較用Log-rank檢驗。采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析，并計算風(fēng)險比(HR)及對應(yīng)的95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料210例患者中男92例(43.8%),女118例(56.2%)，年齡8～67歲[(36.8±12.5)歲]。210例患者均接受手術(shù)治療，在院治療期間無死亡患者，接受肝泡性包蟲病根治術(shù)患者116例(55.2%)，接受肝泡性包蟲病姑息治療患者94例(44.8%)。患者中位隨訪時間35個月，隨訪結(jié)束時存活170例(81%)，死亡40例(19%)。

2.2 RDW對肝泡型包蟲病患者預(yù)后價值分析采用ROC曲線確定RDW對肝泡性包蟲患者預(yù)后最佳臨界值，對RDW的分析結(jié)果如圖1顯示，RDW的AUC=0.768(95%CI為0.693～0.842，P<0.001)，對預(yù)后有較好的預(yù)測意義，敏感性特異性分別為0.825%、0.300%，RDW的最佳臨界值為15.050。

圖1 肝泡型包蟲病RDW的ROC曲線

2.3 不同RDW肝泡型包蟲病患者一般資料比較根據(jù)RDW的最佳臨界值分為低RDW組(RDW≤15.050，n=126)與高RDW組(RDW>15.050,n=84),兩組一般資料比較見表1。

表1 低RDW組與高RDW組肝泡型包蟲病患者一般資料比較

2.4 RDW與肝泡性包蟲病患者總生存期關(guān)系低RDW組患者平均生存時間為69.906個月(95%CI：66.944～72.867)，高RDW組患者平均生存時間為50.845個月(95%CI:45.465～56.226)。低RDW組1、3、5年生存率分別為97.6%、95.8%、94.2%，高RDW組1、3、5年生存率分別為：90.5%、86.4%、52.5%。低RDW組患者生存率明顯高于RDW組(P<0.001)。見圖2。

2.5 影響肝泡型包蟲病患者預(yù)后的危險因素分析單因素Cox回歸分析顯示，年齡、手術(shù)方式、TBil、ALP、PT、Child-Pugh分級、RDW均是影響肝泡性包蟲病患者預(yù)后因素(P<0.05)。將以上因素納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、TBil、RDW是影響肝泡型包蟲病患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2,表3。

圖2 兩組肝泡性包蟲患者術(shù)后總體生存曲線

表2 影響肝泡性包蟲病患者生存的單因素分析

表3 影響肝泡性包蟲病患者生存分析的多因素分析

3 討論

近年研究表明腫瘤進(jìn)展中炎性微環(huán)境起著巨大作用[11]，如中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)比率、血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)比率、單核細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比率、RDW、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等[12，13]。其中，RDW是一種潛在反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。最近的研究發(fā)現(xiàn)[14～16]，高水平的RDW已被證明與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。

本文研究RDW在HAE患者中的預(yù)后價值。通過ROC曲線確定RDW的最佳臨界值，并將其分為高RDW和低RDW組。結(jié)果顯示，RDW與手術(shù)方式、有無壞死、術(shù)前治療、ALT、AST、白蛋白、TBil、ALP、GGT、PT、Child-Pugh分級均有關(guān)(P<0.05)。通過單因素分析證實，除RDW外，年齡、手術(shù)方式、TBil、ALP、PT、Child-Pugh分級均是HAE患者預(yù)后的影響因素;進(jìn)一步多因素分析顯示，年齡、TBil、RDW是影響HAE患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果表明RDW與HAE患者總體生存時間具有相關(guān)性，高水平RDW的HAE患者生存期情況明顯更差，5年生存率顯著低于低RDW組(94.2%vs52.5%,P<0.05)。HAE患者的不良預(yù)后與較高水平的RDW相關(guān)的機(jī)制仍不明確，推測其由于炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)情況差影響紅細(xì)胞異形性，變異紅細(xì)胞進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)后RDW水平升高[9,17,18]。①肝泡型包蟲患者常伴有慢性炎癥，炎癥因子及免疫細(xì)胞共同影響促紅細(xì)胞生成素，使紅細(xì)胞半衰期縮短導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞增多，最終使RDW升高[19]。②泡型肝包蟲病發(fā)病過程中反復(fù)破壞及修復(fù)肝臟組織會致其纖維化，通過不同細(xì)胞因子及相關(guān)信號通路使肝星狀細(xì)胞活化為肌成纖維母細(xì)胞，最終形成肝纖維化。而較高氧化力的氧自由基會導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷及影響細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化，進(jìn)一步過度破壞紅細(xì)胞，最終出現(xiàn)高水平的RDW[20,21]。因此，通過RDW可同時反映肝泡型包蟲病患者炎癥及營養(yǎng)狀況，這可能是高水平RDW肝泡型包蟲病患者出現(xiàn)不良預(yù)后的原因。

綜上所述，RDW作為一種簡單、快速、廉價和可靠的參數(shù)，未來可能是一個用于評估HAE患者預(yù)后的重要指標(biāo)，可用于改善HAE患者個體化治療，以期其生存期延長及減少不良預(yù)后的發(fā)生。本研究仍有一定局限性：一是該研究為樣本量較小的回顧性研究;二是術(shù)前高水平的RDW對影響肝泡型包蟲病的相關(guān)機(jī)制仍不明確。未來仍需通過大樣本量的前瞻性研究來驗證該研究的準(zhǔn)確性。