王擁軍，熊云云，李子孝，張玉梅，楊曉萌，王上，霍曉川，楊明，謝雪微，羅崗，陳曉霖，李光碩，王利圓，王傳穎，閆然，王文潔，段春苗，路正釗

2021年，距離首項(xiàng)腦血管病循證醫(yī)學(xué)研究——NASCET已經(jīng)過(guò)去了30年[1]。與腦血管病的循證醫(yī)學(xué)發(fā)展同步，2021年，Cerebrovascular Diseases雜志也已創(chuàng)刊30周年。雜志約請(qǐng)Hankey教授[2]回顧了30年間腦血管病循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)程及最重要的研究進(jìn)展：卒中單元的建立[3]，加壓彈力襪用于下肢靜脈血栓的預(yù)防[4]，1995年NINDS研究開啟了缺血性卒中溶栓治療的歷程[5]，1997年CAST和IST試驗(yàn)奠定了阿司匹林治療的基石[6-7]，2013年CHANCE研究證實(shí)短程、雙聯(lián)抗血小板治療輕型缺血性卒中的有效性和安全性[8]，2015年五大臨床研究證明機(jī)械取栓（endovascular thrombectomy，EVT）的有效性[9-13]，DEFUSE 3、DAWN及EXTEND試驗(yàn)擴(kuò)展了EVT和靜脈溶栓的時(shí)間窗[14-16]，THALES試驗(yàn)進(jìn)一步為非致殘性缺血性腦血管病提供了新的藥物選擇等[17]。循證醫(yī)學(xué)的引入與進(jìn)步使腦血管病研究的面貌煥然一新，也賦予了腦血管病治療更有效的評(píng)估工具。

2021年，受新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，全球的臨床研究入組延緩、部分試驗(yàn)提前終止，但是腦血管病的院前管理、急性期治療、二級(jí)預(yù)防及神經(jīng)康復(fù)等領(lǐng)域仍然取得了重大進(jìn)展，尤其是急性期再灌注治療和二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域，是本年度備受關(guān)注的焦點(diǎn)。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，ASA）將針對(duì)移動(dòng)卒中單元（mobile stroke units，MSU）的BEST-MSU研究[18]、心房顫動(dòng)監(jiān)測(cè)相關(guān)的STROKE-AF研究[19]等作為2021年卒中領(lǐng)域最具突破性的進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)速度和需求的重要性。在2022年初，讓我們回眸2021，共同梳理過(guò)去一年卒中領(lǐng)域重要的臨床研究，把握未來(lái)卒中研究發(fā)展的方向。

1 爭(zhēng)分奪秒——移動(dòng)卒中單元提高挽救生命的機(jī)會(huì)

急性缺血性卒中患者應(yīng)緊急接受再灌注治療。早在2010年，對(duì)ECASS、ATLANTIS、NINDS和EPITHET 4項(xiàng)大型溶栓臨床研究的薈萃分析就顯示從急性缺血性卒中發(fā)病到開始溶栓的時(shí)間越短，患者獲得3個(gè)月預(yù)后良好的可能就越大[20]。2016年，另一項(xiàng)關(guān)于血管內(nèi)治療的薈萃分析同樣說(shuō)明，更早進(jìn)行EVT治療能降低缺血性卒中患者發(fā)病3個(gè)月的殘疾率[21]。因此，如何早期篩選出適合再灌注治療的急性缺血性卒中患者，并盡快對(duì)其進(jìn)行溶栓或EVT治療，成為改善患者預(yù)后的重要研究方向之一。

目前急性缺血性卒中的常規(guī)急診醫(yī)療服務(wù)（emergency medical services，EMS）包括救護(hù)車轉(zhuǎn)運(yùn)患者到達(dá)急診室，然后對(duì)有溶栓指征的患者進(jìn)行阿替普酶溶栓，對(duì)經(jīng)過(guò)篩選的大血管閉塞患者進(jìn)行EVT治療[18]?；颊呔歪t(yī)延遲，院前和院內(nèi)處置時(shí)間較長(zhǎng)，是導(dǎo)致時(shí)間窗內(nèi)接受再灌注治療比例低、再灌注治療啟動(dòng)時(shí)間延遲的原因之一。

2003年，F(xiàn)assbender教授團(tuán)隊(duì)[22]提出了MSU這一新的缺血性卒中急診救治模式。MSU指配備專業(yè)工作人員、小型CT設(shè)備和床旁實(shí)驗(yàn)室檢查的救護(hù)車[23]。MSU較常規(guī)EMS可更快地進(jìn)行阿替普酶溶栓治療，但其能否改善患者的功能結(jié)局尚未得到大型臨床研究的證實(shí)。

2021年2月，德國(guó)柏林的Audebert教授團(tuán)隊(duì)[24]進(jìn)行了前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照、盲法判定終點(diǎn)的B_PROUD研究，在1543例符合溶栓或EVT標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者中比較MSU 模式和一般救護(hù)車轉(zhuǎn)運(yùn)患者至醫(yī)院急診治療的EMS 模式對(duì)患者預(yù)后的影響。該研究發(fā)現(xiàn)，在所有接受阿替普酶溶栓的患者中，使用MSU模式的患者（749例）發(fā)病后60 min內(nèi)的溶栓率是使用EMS模式患者（794例）的3倍左右（12.8%vs. 4.0%，未校正OR2.96，95%CI1.93～4.53）。3個(gè)月隨訪時(shí)，MSU組mRS中位數(shù)為1（0～3）分，較EMS組的mRS[2（0～3）分]顯著降低（OR0.71，95%CI0.58～0.86，P<0.001）（圖1）。這項(xiàng)干預(yù)研究的結(jié)果顯示，與僅使用傳統(tǒng)救護(hù)車相比，使用MSU能更有效地降低急性缺血性卒中患者3個(gè)月的整體殘疾率。該研究是在全球MSU布局最好的城市——德國(guó)柏林展開的，亟待開展其他地區(qū)相關(guān)的MSU研究以明確該模式在不同的環(huán)境下是否同樣有效。

圖1 B_PROUD研究中患者3個(gè)月mRS分布情況（未校正）[24]

2021年9月，美國(guó)的Grotta教授團(tuán)隊(duì)[18]在N Engl J Med上公布了BEST-MSU研究的結(jié)果。這項(xiàng)觀察性、前瞻性、多中心、群組對(duì)照（每周EMS和MSU交替）研究的主要結(jié)局分析共納入了發(fā)病4.5 h內(nèi)、阿替普酶溶栓治療的急性缺血性卒中患者1047例，其中617例使用MSU，430例使用傳統(tǒng)的EMS。研究結(jié)果顯示，與EMS相比，使用MSU可提高患者的靜脈溶栓率（97.1%vs. 79.5%），縮短卒中發(fā)病至溶栓時(shí)間（72 minvs. 108 min）；在3個(gè)月結(jié)局方面，MSU組的效用加權(quán)mRS平均值（0.72±0.35分vs. 0.66±0.36分，合并差異0.07，95%CI0.03～0.11）和達(dá)到良好功能結(jié)局患者的比例（53.4%vs. 43.0%，合并OR2.43，95%CI1.75～3.36，P<0.001）均顯著高于EMS組（圖2）。

圖2 BEST-MSU研究中患者90 d mRS分布[18]

B_PROUD和BEST-MSU是2021年發(fā)表的針對(duì)MSU最重要的研究，均證明MSU可縮短急性缺血性卒中患者從發(fā)病到溶栓的治療時(shí)間，提高溶栓率，優(yōu)化院前分診，并可改善患者3個(gè)月的臨床預(yù)后。然而，目前針對(duì)MSU的研究多在大城市展開，其效果是否受地域或文化的影響尚未可知。此外，這兩項(xiàng)大型研究均未證明目前的MSU模式能增加急性缺血性卒中患者EVT的治療率或縮短發(fā)病到開始EVT治療的時(shí)間。對(duì)于可能有急診EVT適應(yīng)證的患者，通常需要進(jìn)行CTA和（或）CTP檢查以進(jìn)一步篩選，但MSU上所配備的CT設(shè)備不足以完成高級(jí)影像學(xué)檢查，可能會(huì)影響MSU在此類患者中的應(yīng)用。此外，MSU的實(shí)施和維護(hù)成本高、勞動(dòng)強(qiáng)度大，也可能限制其應(yīng)用。不過(guò)，根據(jù)澳大利亞一項(xiàng)研究的結(jié)果，MSU具有成本效益[23]。未來(lái)MSU還可能用于其他腦血管病的急診救治，研究者也可利用MSU進(jìn)一步探索腦出血等其他腦血管病的超早期治療方案。澳大利亞正在進(jìn)行的STOP-MSU試驗(yàn)（NCT03385928），就是使用MSU探索氨甲環(huán)酸治療超急性期自發(fā)性腦出血患者的效果，該研究預(yù)計(jì)在2024年結(jié)束。

2 黎明之神——晚時(shí)間窗再灌注治療再現(xiàn)證據(jù)力量

2015年發(fā)表的五大取栓研究奠定了發(fā)病6 h內(nèi)靜脈溶栓橋接EVT相對(duì)于藥物治療（包括單純靜脈溶栓）在前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中超早期治療中的優(yōu)勢(shì)地位[9-13]。隨著影像學(xué)的發(fā)展，2018年發(fā)表的DEFUSE 3研究利用MRI或CTP影像篩選發(fā)病6～16 h之間，存在可挽救半暗帶的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，證明了這部分患者可以從EVT治療中獲益[14]。同年的DAWN研究利用臨床-影像錯(cuò)配篩選能從EV T治療中獲益的發(fā)病6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞患者[15]。對(duì)缺血性卒中再灌注時(shí)間窗的拓展一直是研究者所關(guān)注和致力的方向，目前，AHA/ASA指南對(duì)發(fā)病16 h內(nèi)的篩選患者進(jìn)行再灌注治療的推薦等級(jí)均為Ⅰ級(jí)，但針對(duì)發(fā)病16～24 h的再灌注治療，尚缺乏對(duì)研究的匯總分析，指南目前的推薦級(jí)別為Ⅱ級(jí)[25]。

2021年，Jovin和Nogueira[26]帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立了發(fā)病6 h后取栓治療的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總分析（analysis of pooled data from randomized studies of thrombectomy more than 6 hours after last known well，AURORA）數(shù)據(jù)庫(kù)，納入了DAWN、DEFUSE、ESCAPE、REVASCAT、POSITIVE、RESILIENT 6項(xiàng)前循環(huán)晚時(shí)間窗再灌注治療的研究數(shù)據(jù)，以期更全面地了解EVT在發(fā)病6 h后的前循環(huán)大血管閉塞患者中的安全性及有效性。研究者用黎明女神的名字“AURORA”命名該數(shù)據(jù)庫(kù)，體現(xiàn)了他們對(duì)晚時(shí)間窗再灌注治療再現(xiàn)黎明的信心。AURORA數(shù)據(jù)庫(kù)在2021年產(chǎn)出了兩篇重要的數(shù)據(jù)分析文章，被認(rèn)為是卒中領(lǐng)域2021年的重大進(jìn)展。

第一項(xiàng)研究對(duì)晚時(shí)間窗溶栓進(jìn)行了患者個(gè)體水平的meta分析，結(jié)果發(fā)表在Lancet雜志上。該研究共納入了505例患者，結(jié)果顯示，EVT組在90 d功能結(jié)局方面顯著優(yōu)于最佳內(nèi)科治療組（校正OR2.54，95%CI1.83～3.54）[26]。同時(shí)，EVT組90 d mRS 0～2分患者的比例也顯著高于最佳內(nèi)科治療組（45.9%vs. 19.3%，校正OR3.88，95%CI1.94～7.78）。兩組的安全性事件，包括癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）的發(fā)生率（EVT組5.3%vs. 對(duì)照組3.3%，校正OR1.74，95%CI0.70～4.31，P=0.23）和90 d死亡率（EVT組16.5%vs. 對(duì)照組19.3%，校正OR0.96，95%CI0.58～1.60，P=0.88）未見(jiàn)顯著差異（表1）。

表1 AURORA數(shù)據(jù)庫(kù)中EVT組與對(duì)照組的90 d終點(diǎn)事件比較[26]

此項(xiàng)研究結(jié)果加強(qiáng)了EVT治療對(duì)發(fā)病6～24 h，存在可挽救腦組織的急性缺血性卒中患者有利的證據(jù)，證明了在影像學(xué)檢查提示存在缺血半暗帶的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者中進(jìn)行晚時(shí)間窗EVT治療安全有效，且這部分患者與發(fā)病6 h時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行EVT治療的患者相比，90 d mRS 0～2分的比例相似。

目前臨床研究中篩選適合EVT治療的發(fā)病晚時(shí)間窗的缺血性卒中患者一般采用影像錯(cuò)配或臨床錯(cuò)配兩種標(biāo)準(zhǔn)。DEFUSE 3研究采用的是影像錯(cuò)配標(biāo)準(zhǔn)（核心梗死體積＜70 mL，缺血組織/核心梗死體積≥1.8，缺血半暗帶體積≥15 mL）。DAWN研究采用的是臨床錯(cuò)配標(biāo)準(zhǔn)（年齡＞80歲的標(biāo)準(zhǔn)：NIHSS＞10分，核心梗死體積＜21 mL；年齡＜80歲的標(biāo)準(zhǔn)：NIHSS＞10分，核心梗死體積＜31 mL或NIHSS＞20分，核心梗死體積＜51 mL）。AURORA數(shù)據(jù)庫(kù)產(chǎn)出的第二項(xiàng)重要研究對(duì)這兩種錯(cuò)配標(biāo)準(zhǔn)篩選患者的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在這項(xiàng)研究中，Albers教授等[27]分析了295例臨床錯(cuò)配亞組和359例影像錯(cuò)配亞組的患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在發(fā)病6～24 h的晚時(shí)間窗內(nèi)，兩種錯(cuò)配標(biāo)準(zhǔn)篩選患者的獲益相似（圖3），與最佳藥物治療相比，臨床錯(cuò)配亞組中EVT治療可降低2.57倍（OR3.57，95%CI2.29～5.57，P＜0.001）的90 d殘疾，影像錯(cuò)配亞組中，該指標(biāo)為2.13倍（OR3.13，95%CI2.10～4.66，P=0.001）。研究結(jié)果支持不論是臨床錯(cuò)配還是影像錯(cuò)配都可用于篩選適合EVT治療的缺血性卒中患者。

圖3 不同錯(cuò)配標(biāo)準(zhǔn)亞組患者的90 d mRS分布情況[27]

盡管不同研究的篩選方式存在差異，但總體來(lái)說(shuō)，這些方法都有利于篩選出存在缺血半暗帶，進(jìn)而能從EVT治療中獲益的患者。除了EVT，通過(guò)灌注影像等方式篩選具有缺血半暗帶、適合阿替普酶靜脈溶栓治療的患者以拓寬靜脈溶栓時(shí)間窗也已被證明切實(shí)可行。未來(lái)基于影像學(xué)的“組織窗”可以替代傳統(tǒng)的“時(shí)間窗”來(lái)更精準(zhǔn)地篩選出能從再灌注治療中獲益的缺血性卒中患者，從而使更多的患者能進(jìn)行再灌注治療。

3 孜孜求索——基底動(dòng)脈取栓治療循證基礎(chǔ)未牢

基底動(dòng)脈閉塞（basilar artery occlusion，BAO）所致卒中具有高致死率和高致殘率，在臨床中不容忽視。目前對(duì)BAO進(jìn)行EVT治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。盡管有一些Ⅱ期或樣本量較小的Ⅲ期臨床研究也為后循環(huán)EVT治療提供了部分證據(jù)，但因研究質(zhì)量和樣本量的問(wèn)題，無(wú)法為指南推薦提供有效的依據(jù)。之前，中國(guó)開展的BEST研究因入組緩慢，跨組率高而被提前終止，對(duì)其前期數(shù)據(jù)的意向性分析并沒(méi)有顯示出EVT治療明顯的優(yōu)勢(shì)[28]。

2021年5月，N Engl J Med發(fā)表了由荷蘭發(fā)起的，7個(gè)國(guó)家23家中心共同參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——BASICS研究的結(jié)果[29]。BASICS研究的設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制相對(duì)優(yōu)良，共納入300例發(fā)病6 h內(nèi)的BAO患者，隨機(jī)分為EVT組和藥物治療組。EVT組154例患者中有68例（44.2%）在發(fā)病90 d獲得良好的功能結(jié)局（mRS≤3分），藥物治療組146例患者中有55例（37.7%）獲得良好的功能結(jié)局，兩組的預(yù)后良好率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR1.18，95%CI0.92～1.50）（圖4）。不良事件方面，兩組的sICH與死亡率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 BASICS研究90 d mRS分布情況[29]

BASICS研究耗時(shí)8年（2011-2019年），體現(xiàn)了后循環(huán)研究入組慢的問(wèn)題。另外，由于研究時(shí)間太長(zhǎng)，即使在同一分組，患者的治療方式也存在一些差異。如EVT組采用二代或三代取栓器械的比例為94%；藥物治療組中進(jìn)行靜脈溶栓的患者比例為79.5%。值得注意的是，BASICS研究在后期放寬了入組標(biāo)準(zhǔn)，部分高齡和低NIHSS患者也被納入其中。亞組分析中，不同NIHSS評(píng)分組中EVT治療的效果也有不同，其中NIHSS 10～19分亞組和NIHSS≥10分亞組中，EVT治療可以改善患者的90 d預(yù)后。

總之，目前針對(duì)BAO進(jìn)行EVT治療的循證證據(jù)仍然不足，未來(lái)需要全球共同努力，為后循環(huán)閉塞患者的血管內(nèi)治療提供更豐富、更堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 左右不定——直接取栓取代橋接治療結(jié)論不明

對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性卒中，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方式為阿替普酶靜脈溶栓橋接EVT[25]。近年來(lái)研究者也在不斷探索針對(duì)這部分患者新的治療模式，除了嘗試用再通率更高的替奈普酶替代阿替普酶靜脈溶栓外，舍棄靜脈溶栓步驟直接進(jìn)行EVT的模式也一直是研究的熱點(diǎn)?！蹲渲校夯仨?020》中，我們回顧了海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）劉建民教授主持的非劣效性試驗(yàn)

DIRECT-MT[30]。該研究證實(shí)，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，在90 d臨床結(jié)局方面，直接進(jìn)行EVT不劣于橋接治療[31]。2021年又有3項(xiàng)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)陸續(xù)發(fā)表。

DEVT研究是由陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（新橋醫(yī)院）楊清武教授主導(dǎo)開展的直接取栓對(duì)比橋接取栓非劣效性的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[32]。該研究在中期分析時(shí)由于達(dá)到了非劣效性界值（10%率差）而提前終止，最終入組234例發(fā)病4.5 h內(nèi)的前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞患者，結(jié)果發(fā)表在2021年3月份的JAMA上。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，直接取栓組90 d預(yù)后良好（mRS 0～2分）的比例甚至高于橋接取栓組（54.3%vs. 46.6%，P=0.003）（圖5）。同時(shí)，兩組的死亡率、sICH發(fā)生率等安全性結(jié)局無(wú)顯著差異。DEVT研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)雖然達(dá)到了設(shè)計(jì)的非劣效性界值，結(jié)果也支持直接進(jìn)行取栓治療，但因?yàn)榉橇有越缰翟O(shè)定過(guò)于寬泛，可能會(huì)影響研究的價(jià)值，研究結(jié)論很難成功改寫指南。

圖5 DEVT研究90 d mRS分布情況[32]

與DEVT研究同期發(fā)表在JAMA上的SKIP研究是一項(xiàng)2017-2019年在日本進(jìn)行的對(duì)比直接取栓與橋接取栓的非劣效性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[33]。入組了204例發(fā)病4.5 h內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞所致的急性缺血性卒中患者，其中101例進(jìn)行直接取栓治療，103例接受0.6 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓后橋接取栓治療。在90 d功能結(jié)局方面，直接取栓組有59.4%的患者達(dá)到了mRS 0～2分，橋接取栓組有57.3%達(dá)到mRS 0～2分（OR1.09，97.5%CI0.63～∞，P=0.18）（圖6），因未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的非劣效性界值（OR0.74），故研究的結(jié)果是不支持進(jìn)行直接取栓治療的。不過(guò)，該試驗(yàn)結(jié)局評(píng)估的95%CI較為寬泛，也不能證實(shí)結(jié)果的劣效性。

圖6 SKIP研究90 d mRS分布情況[33]

DEVT和SKIP研究都來(lái)自亞洲人群，來(lái)自荷蘭的MR CLEAN NO-Ⅳ研究發(fā)現(xiàn)在歐洲人群中直接取栓并不優(yōu)于橋接治療，且未達(dá)到非劣效的標(biāo)準(zhǔn)[34]。MR CLEAN NO-Ⅳ研究共入組539例發(fā)病4.5 h內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1/M2段閉塞的缺血性卒中患者，比較直接取栓治療是否優(yōu)于/不劣于橋接取栓治療，結(jié)果顯示，直接取栓組（273例）的90 d mRS中位數(shù)為3（2～5）分，橋接取栓組（266例）為2（2～5）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.84，95%CI0.62～1.15，P=0.28）（圖7），未達(dá)到非劣效性界值，兩組的sICH發(fā)生率和死亡率也無(wú)顯著差異。該研究的結(jié)論不支持舍棄橋接治療。MR CLEAN NO-Ⅳ研究的結(jié)果發(fā)表于N Engl J Med，在發(fā)表同期，意大利的Ciccone教授應(yīng)邀對(duì)該研究進(jìn)行了述評(píng)，他認(rèn)為部分基于MR CLEAN NO-Ⅳ研究的結(jié)果，目前對(duì)大血管閉塞性急性缺血性卒中患者進(jìn)行取栓治療前，尚不能放棄靜脈溶栓治療[35]。

圖7 MR CLEAN NO-Ⅳ研究90 d mRS分布情況[34]

近期Podlasek教授團(tuán)隊(duì)[36]公布了對(duì)上述4項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果。該薈萃分析共納入1633例患者，數(shù)據(jù)分析顯示，直接取栓治療與橋接取栓相比，對(duì)患者90 d功能結(jié)局的影響無(wú)顯著差異（OR1.02，95%CI0.84～1.25，P=0.64），對(duì)sICH發(fā)生率和90 d死亡率的影響也無(wú)顯著差異，但直接取栓治療可以顯著降低所有顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（27.8%vs. 36.3%，OR0.65，95%CI0.49～0.86，P=0.003），不過(guò)同時(shí)也降低了成功再灌注（T I C I≥2 b級(jí)）的比例（76.5%vs. 80.9%，OR0.76，95%CI0.60～0.97，P=0.03）。值得注意的是，在這4項(xiàng)研究中，直接取栓組和橋接治療組入院到腹股溝穿刺時(shí)間相似，這或許并不能完全體現(xiàn)真實(shí)世界中橋接取栓和直接取栓的治療流程。

總體來(lái)說(shuō)，這4項(xiàng)研究由于人種、病因組成、醫(yī)療流程等不同，結(jié)論并不一致。另外，寬泛的非劣效性界值，除SKIP外其他研究排除了溶栓后轉(zhuǎn)診進(jìn)行取栓的患者，均未使用比阿替普酶再通率更高的替奈普酶進(jìn)行橋接治療等局限性也影響了研究結(jié)論的可靠性，直接取栓與橋接取栓孰優(yōu)孰劣仍是未知數(shù)，值得臨床研究繼續(xù)探索。隨著取栓裝置和溶栓藥物的更新，將會(huì)有越來(lái)越多的臨床研究涌現(xiàn)，帶來(lái)更多的證據(jù)。而在單一比較兩者干預(yù)方式孰優(yōu)孰劣之外，尋找兩種干預(yù)方式各自最適合的人群或許是另一個(gè)值得探索的研究方向?；诂F(xiàn)有證據(jù)，靜脈溶栓橋接取栓治療仍然是發(fā)病4.5 h內(nèi)急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的首選治療方式。

5 紫苑花開——急性卒中血管內(nèi)取栓模式確定

EVT已被證實(shí)可以顯著改善前循環(huán)大血管閉塞患者的功能結(jié)局，其關(guān)鍵在于可短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)血管再通。因此，無(wú)論使用可回收支架進(jìn)行取栓還是其他取栓方式，快速開通閉塞的血管是第一目標(biāo)。自2016年開始，包括THERAPY[37]，ASTER[38]，COMPASS[39]試驗(yàn)在內(nèi)的多項(xiàng)大型研究陸續(xù)開展，目的在于探究抽吸取栓在改善缺血性卒中患者臨床預(yù)后及血管再通中的價(jià)值。其中最具有代表性的就是ASTER試驗(yàn)，這項(xiàng)被命名為“紫苑花”的研究納入了來(lái)自法國(guó)8家綜合性卒中中心的381例急性缺血性卒中患者，結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，在血管再通和改善臨床預(yù)后方面，血管再通過(guò)程中使用直接血栓抽吸相比支架取栓并無(wú)優(yōu)勢(shì)。

2021年，紫苑花花開二度，法國(guó)Lapergue教授團(tuán)隊(duì)[40]發(fā)表了AS TER 2的研究結(jié)果。ASTER 2研究旨在探索對(duì)發(fā)病8 h內(nèi)的前循環(huán)大血管（頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1/M2段）閉塞患者，可回收支架聯(lián)合接觸式抽吸導(dǎo)管取栓較單純可回收支架取栓能否提高血管成功再通率。該研究是多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法設(shè)計(jì)，在法國(guó)11家卒中中心納入了405例患者，其中支架聯(lián)合抽吸取栓組203例，可回收支架組202例。研究的主要終點(diǎn)為手術(shù)完成后閉塞血管達(dá)到近全或完全再通，即擴(kuò)展腦梗死溶栓（expanded thrombolysis in cerebral infarction，eTICI）分級(jí)為2c或3級(jí)。研究結(jié)果顯示，兩組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異（支架聯(lián)合抽吸取栓組64.5%vs. 可回收支架組57.9%，校正OR1.33，95%CI0.88～1.99，P=0.17）。兩組患者90 d及1年的良好功能預(yù)后（mRS≤2分）率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良事件方面，兩組的sICH發(fā)生率和死亡率無(wú)顯著差異（表2）。這項(xiàng)研究提示，對(duì)于急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者，相較于單純支架取栓，支架聯(lián)合抽吸取栓在提高血管完全再通率上無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。但是該研究也顯示，僅使用隨機(jī)后的取栓方式，無(wú)補(bǔ)救治療操作前，支架聯(lián)合抽吸取栓組的血管成功再通（eTICI 2c/3級(jí)）率（59.6%vs. 49.5%，P=0.04）和良好再通（eTICI 2b50/2c/3級(jí)）率（86.2%vs. 72.3%，P<0.001）均顯著高于可回收支架組，該結(jié)果提示可以首選支架聯(lián)合抽吸取栓作為急性大動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的首選介入治療方案，但未來(lái)仍然需要更多大型研究驗(yàn)證其有效性。

表2 ASTER 2研究的主要臨床結(jié)局[40]

ASTER 2研究的設(shè)計(jì)與前期相關(guān)大型研究（如ASTER、COMPASS等）相比，主要的區(qū)別在于可回收支架組和支架聯(lián)合抽吸取栓組的患者均90%以上使用球囊導(dǎo)引導(dǎo)管，而且取栓最多操作3次，之后術(shù)者決定進(jìn)一步的補(bǔ)救操作方案（包括抽吸、支架、抽拉結(jié)合、血管成形等）。研究結(jié)果也證實(shí)單純支架取栓術(shù)后仍需更多的補(bǔ)救治療，之前未使用抽吸導(dǎo)管節(jié)約的時(shí)間又被消耗在了補(bǔ)救治療上，最終兩組患者的手術(shù)操作時(shí)間無(wú)顯著差異。研究的結(jié)果提示，支架聯(lián)合抽吸取栓確實(shí)可能對(duì)獲得血管完全再通更有效，但這種效果在可回收支架組通過(guò)補(bǔ)救治療后，最終無(wú)明顯的差異性。隨著介入設(shè)備的迭代和更新，將會(huì)有更多新型取栓裝置，包括綜合不同取栓方式的聯(lián)合裝置出現(xiàn)。在為EVT尋找最優(yōu)硬件設(shè)備的同時(shí)，也應(yīng)該關(guān)注為不同的取栓方式尋找最合適的人群。

6 各有千秋——無(wú)癥狀頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的非藥物治療

頸動(dòng)脈狹窄最常見(jiàn)的部位是頸內(nèi)動(dòng)脈起始處，規(guī)范化藥物治療可降低此類患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于重度（70%～99%）頸動(dòng)脈顱外段狹窄的患者，即便給予標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，仍有部分發(fā)生致殘性甚至致死性卒中。目前，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，C A S）是除頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（c a r o t i d endarterectomy，CEA）外治療頸動(dòng)脈顱外段狹窄最重要的治療手段。在過(guò)去幾十年間，隨著CAS材料與技術(shù)的不斷進(jìn)步，其圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。不過(guò)，目前對(duì)CEA和CAS的選擇仍然難分伯仲。既往的臨床研究多聚焦于癥狀性頸動(dòng)脈重度狹窄患者，對(duì)于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈重度狹窄者，CAS與CEA的臨床效果探索較少，現(xiàn)有證據(jù)僅局限于登記研究和樣本量有限的臨床研究[41-42]。

2021年，Halliday教授[43]牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——ACST-2在Lancet雜志上發(fā)表了其研究結(jié)果。該研究歷經(jīng)12年，主要評(píng)價(jià)無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈顱外段狹窄患者CAS與CEA治療后臨床結(jié)局的差異。研究共納入來(lái)自全球130家大型醫(yī)院的3625例無(wú)癥狀性（在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)該處狹窄未引起神經(jīng)功能缺損）頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄（超聲評(píng)估狹窄＞60%）且具有CAS或CEA手術(shù)指征的患者，其中1811例患者被隨機(jī)分入CAS組，1814例患者被隨機(jī)分入CEA治療組，術(shù)后1個(gè)月及隨后的每年均隨訪一次，平均隨訪時(shí)間5年。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后30 d全因死亡和致殘性卒中的發(fā)生率（CAS 0.9%vs. CEA 1.0%，P=0.77），以及非致殘性卒中（mRS 0～2分）的發(fā)生率（CAS 2.7%vs. CEA 1.6%，P=0.77）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。Kaplan-Meier生存曲線估計(jì)，兩組5年的死亡和致殘性卒中發(fā)生率為2.5%，全部卒中的發(fā)生率在CAS組為5.3%，在CEA組為4.5%（RR1.16，95%CI0.86～1.57，P=0.33）。同時(shí)該研究薈萃分析了既往比較CAS與CEA臨床結(jié)局的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，顯示無(wú)論對(duì)于癥狀性還是無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄的患者，CAS與CEA所有的非圍手術(shù)期卒中的發(fā)生率相似（RR1.11，95%CI0.91～1.32）。該研究提示，對(duì)于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈顱外段狹窄的患者，CAS與CEA術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥均不常見(jiàn)，且兩組患者在5年隨訪期間致死或致殘性卒中的發(fā)生率也基本一致。

表3 ACST-2研究中CAS與CEA圍手術(shù)期安全性比較[43]

對(duì)于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄患者，包含ACST-2在內(nèi)的多項(xiàng)研究證據(jù)表明，雖然CEA的臨床結(jié)局略優(yōu)于CAS，但是差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這個(gè)結(jié)論與癥狀性頸動(dòng)脈顱外段狹窄患者的CEA和CAS治療研究結(jié)論相似。我們期待ACST-2研究后期的隨訪結(jié)果以及其他臨床研究來(lái)驗(yàn)證CAS與CEA在改善頸動(dòng)脈顱外段狹窄患者臨床結(jié)局方面的差異性，為今后的臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

7 持之以恒——隱源性卒中的長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)

近年來(lái)的研究已證實(shí)了長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)（包括體外及植入式設(shè)備）可顯著提高隱源性卒中患者心房顫動(dòng)的檢出率[44-45]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)亞臨床房性快節(jié)律可增加患者缺血性卒中和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[46]。然而針對(duì)整體缺血性卒中人群，尚缺乏明確長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)能否提高心房顫動(dòng)檢出率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；此外心房顫動(dòng)檢出率提高是否會(huì)增加臨床抗凝藥物的使用，進(jìn)而減少卒中復(fù)發(fā)，改善患者結(jié)局也缺乏充分的證據(jù)支持。

2021年，眾多學(xué)者著手于植入式心電監(jiān)測(cè)（insertable cardiac monitor，ICM）與傳統(tǒng)心電監(jiān)測(cè)對(duì)缺血性卒中患者心房顫動(dòng)檢出率的比較，發(fā)表了幾項(xiàng)有代表性的研究。

STROKE-AF研究納入了492例發(fā)病10 d內(nèi)的大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和小血管閉塞性卒中，1∶1隨機(jī)分入ICM組或常規(guī)監(jiān)測(cè)組（包括十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)、移動(dòng)傳感器、事件記錄儀等）[19]。結(jié)果顯示，ICM組心房顫動(dòng)的檢出率顯著高于對(duì)照組（12.1%vs. 1.8%，HR7.4，95%CI2.6～21.3），其中在小血管閉塞性卒中患者中，這種差異更加顯著（HR13.8，95%CI1.8～111.1）（圖8）。不過(guò)該研究無(wú)法證明發(fā)現(xiàn)的這些心房顫動(dòng)是病因性的，也無(wú)法驗(yàn)證提高的心房顫動(dòng)檢出率對(duì)預(yù)防卒中的臨床意義。

圖8 STROKE-AF研究中心房顫動(dòng)檢出率和卒中復(fù)發(fā)情況[19]

另外一項(xiàng)來(lái)自加拿大的PER DIEM研究納入了300例發(fā)病6個(gè)月內(nèi)且無(wú)明確心房顫動(dòng)病史的缺血性卒中患者，1∶1隨機(jī)分為ICM組（持續(xù)12個(gè)月）和體外事件記錄儀組（持續(xù)30 d），主要結(jié)局為隨訪1年發(fā)現(xiàn)持續(xù)≥2 min的新發(fā)心房顫動(dòng)[47]。研究結(jié)果顯示，ICM組心房顫動(dòng)檢出率顯著提高（15.3%vs. 4.7%，RR3.29，95%CI1.45～7.42，P=0.003）。研究的結(jié)論為：①對(duì)于無(wú)明顯心房顫動(dòng)病史的缺血性卒中患者，ICM監(jiān)測(cè)（12個(gè)月）可顯著提高心房顫動(dòng)的檢出率；②尚需進(jìn)一步的研究比較兩種監(jiān)測(cè)方式對(duì)臨床結(jié)局的影響及其成本效益。

有學(xué)者對(duì)STROKE-AF和PER DIEM研究進(jìn)行了比較：兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)基本一致，均為隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照設(shè)計(jì)，ICM設(shè)備均來(lái)自同一廠家；但兩組的對(duì)照組設(shè)計(jì)有所不同，STROKE-AF研究沒(méi)有規(guī)定對(duì)照組心電監(jiān)測(cè)的具體方式，而PER DIEM研究則統(tǒng)一應(yīng)用30 d觸發(fā)式的心電記錄儀進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)[48]。兩項(xiàng)研究的最終結(jié)果基本趨于一致，進(jìn)一步證實(shí)了ICM對(duì)提高心房顫動(dòng)檢出率的優(yōu)勢(shì)（表4）。

表4 STROKE-AF和PER DIEM 研究設(shè)計(jì)對(duì)比[48]

MonDAFIS研究試圖回答提高心房顫動(dòng)檢出率與臨床抗凝決策的相關(guān)性問(wèn)題，研究納入了3465例急性缺血性卒中和TIA患者，1∶1隨機(jī)分配至對(duì)照組（常規(guī)監(jiān)測(cè)組）和干預(yù)組（住院期間給予7 d動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)），主要結(jié)局為1年后患者口服抗凝藥物的比例。研究發(fā)現(xiàn)，雖然干預(yù)組新發(fā)心房顫動(dòng)的檢出率顯著提高（5.8%vs. 4.0%，HR1.4，95%CI1.0～2.0，P=0.024），但1年時(shí)13.7%的干預(yù)組患者及11.8%的對(duì)照組患者使用口服抗凝藥物，兩組抗凝藥物使用比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1.2，95%CI0.9～1.5）。研究者認(rèn)為，盡管系統(tǒng)性中心化判讀的長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)可行且提高了心房顫動(dòng)的檢出率，然而對(duì)于實(shí)際口服抗凝藥的使用率并未產(chǎn)生顯著影響，因此，對(duì)于缺血性卒中和TIA患者，仍需探索其他提高抗凝治療率和改善患者結(jié)局的策略[49]。

綜合解讀關(guān)于監(jiān)測(cè)缺血性卒中患者心房顫動(dòng)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管目前研究已證實(shí)了長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)可顯著提高心房顫動(dòng)的檢出率，但什么類型的心房顫動(dòng)（持續(xù)時(shí)間、合并危險(xiǎn)因素等）值得篩查，篩查出的哪些心房顫動(dòng)需要抗凝治療，進(jìn)而改善患者結(jié)局仍是未來(lái)研究的方向。

8 上行下效——卵圓孔未閉封堵手術(shù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與不明原因性卒中相關(guān)，美國(guó)學(xué)者于2020年正式提出PFO相關(guān)性卒中這一概念。2017年，N Engl J Med上發(fā)表了CLOSE、Gore REDUCE和RESPECT的研究結(jié)果；2018年，在亞洲人群中治療高危

PFO的DEFENSE研究結(jié)果公布，上述研究一致表明經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)在降低不明原因卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于單純藥物治療?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，多個(gè)國(guó)家和地區(qū)相繼更新了PFO治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)已經(jīng)成為預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)PFO合并不明原因卒中患者卒中復(fù)發(fā)的一線治療措施。

Gore REDUCE試驗(yàn)是上述研究中比較重要的一項(xiàng)，共納入664例伴有PFO和右向左分流的隱源性卒中患者，2∶1隨機(jī)分入PFO封堵組（441例）和單純抗血小板治療組（223例），2017年其3.2年隨訪的結(jié)果顯示，PFO封堵術(shù)可顯著降低患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（OR0.23，95%CI0.09～0.62，P=0.002）。2021年3月，Gore REDUCE試驗(yàn)發(fā)表了其5年隨訪的結(jié)果，共有20例患者缺血性卒中復(fù)發(fā)，其中PFO封堵組8例（1.8%），單純抗血小板治療組12例（5.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR0.31，95%CI0.13～0.76，P=0.007）[50]。兩組嚴(yán)重不良事件包括死亡、大出血、深靜脈血栓或肺栓塞的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在延長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)，無(wú)封堵器相關(guān)的血栓栓塞發(fā)生，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)封堵器斷裂或?qū)χ苓吔M織的侵蝕。上述結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了導(dǎo)管PFO封堵術(shù)的有效性和安全性，夯實(shí)了該治療方式在高風(fēng)險(xiǎn)PFO合并不明原因卒中治療中的地位。

雖然PFO封堵術(shù)總體上降低了卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于患者個(gè)體來(lái)說(shuō)，PFO封堵術(shù)是否為最佳選擇仍不明確。2021年12月，JAMA發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果，該研究匯總了6項(xiàng)比較單獨(dú)藥物治療與藥物治療聯(lián)合PFO封堵術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入3740例患者[51]。研究結(jié)果顯示，在57個(gè)月的中位隨訪期中，藥物治療組的卒中年化發(fā)病率為1.09%，PFO封堵組卒中年化發(fā)病率為0.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR0.41，95%CI0.28～0.60）。該研究還通過(guò)采用反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism，RoPE）評(píng)分（表5）和PFO相關(guān)卒中因果可能性（PFO-associated stroke causal likelihood，PASCAL）分類系統(tǒng)（表6）對(duì)納入人群進(jìn)行了亞組分析，以評(píng)估不同亞組中PFO封堵術(shù)的獲益情況。分層評(píng)估的結(jié)果顯示，對(duì)于RoPE評(píng)分＜7分的患者，封堵術(shù)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的HR為0.61（95%CI0.37～1.00），而在RoPE評(píng)分≥7分的患者中，封堵術(shù)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的HR為0.21（95%CI0.11～0.42），獲益更加明顯。根據(jù)PA S C A L分類系統(tǒng)，在被歸類為不太可能、可能和很可能的亞組中，封堵術(shù)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的HR分別為1.14（95%CI0.53～2.46）、0.38（95%CI0.22～0.65）和0.10（95%CI0.03～0.35），提示封堵術(shù)預(yù)防卒中在“不太可能”亞組中沒(méi)有獲益。此外，在不太可能的、可能和很可能的PASCAL類別中，2年卒中復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低分別為－0.7%（95%CI－4.0%～2.6%）、2.1%（9 5%C I0.6%～3.6%）和2.1%（95%CI0.9%～3.4%）。該薈萃分析的結(jié)果說(shuō)明，PFO封堵術(shù)在減少卒中復(fù)發(fā)方面具有人群異質(zhì)性，而針對(duì)性的評(píng)分和分類系統(tǒng)具有指導(dǎo)個(gè)體化治療決策的潛力。

表5 反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表[單位：分]

表6 卵圓孔未閉相關(guān)卒中因果可能性分類系統(tǒng)

有研究表明約90%的非瓣膜病心房顫動(dòng)的血栓來(lái)自于左心耳，因此通過(guò)外科手術(shù)或經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)對(duì)左心耳進(jìn)行干預(yù)也是目前非瓣膜病心房顫動(dòng)患者預(yù)防卒中的研究熱點(diǎn)。2021年5月，LAAOS Ⅲ研究的結(jié)果發(fā)表在N Engl J Med上[52]。該研究旨在明確在外科手術(shù)的同時(shí)干預(yù)左心耳（包括切除和縫合、吻合器縫合、雙層直線縫合）能否降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，研究納入行其他心臟手術(shù)且具有高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者，隨機(jī)進(jìn)行左心耳封堵術(shù)。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，左心耳封堵術(shù)組和未行封堵術(shù)組平均隨訪3.8年的卒中或系統(tǒng)栓塞發(fā)生率分別為4.8%（114/2379）和7.0%（168/2391），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR0.67，95%CI0.53～0.85）。兩組的圍手術(shù)期出血、心力衰竭或死亡的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要指出的是，多數(shù)（76.8%）患者在隨訪期間服用了抗凝藥物，因此該研究未進(jìn)行左心耳封堵術(shù)與抗凝治療的對(duì)比分析，另外，因?yàn)橥饪剖中g(shù)的創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高，因此僅在因其他原因接受外科手術(shù)治療的患者中可考慮同時(shí)進(jìn)行左心耳封堵治療。

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)作為一種創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、耗時(shí)少的治療方法，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)得到了蓬勃發(fā)展。但目前該治療有效性的證據(jù)有限，國(guó)內(nèi)外指南均將該技術(shù)的適應(yīng)人群主要限定為有抗凝治療禁忌證、高危出血風(fēng)險(xiǎn)和規(guī)范抗凝治療下仍出現(xiàn)栓塞事件的心房顫動(dòng)患者。2021年發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵與口服抗凝藥物對(duì)比的觀察性登記研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受左心耳封堵的患者主要終點(diǎn)事件（卒中、嚴(yán)重出血、死亡）發(fā)生率更低（HR0.57，95%CI0.49～0.67），嚴(yán)重出血率（HR0.62，95%CI0.49～0.79）和全因死亡率（HR0.53，95%CI0.43～0.64）也更低，不過(guò)，兩組的缺血性卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR1.11，95%CI0.71～1.75）[53]。該研究初步回答了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與直接口服抗凝藥物孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題，但該結(jié)論尚需高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。另外，接受經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的抗栓治療方案目前尚無(wú)定論；部分中心的“一站式”手術(shù)，即進(jìn)行心房顫動(dòng)消融手術(shù)的同時(shí)行左心耳封堵治療的模式缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)其安全性和有效性。

9 精益求精——精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)改變聯(lián)合抗血小板治療格局

2013年，CHANCE研究的發(fā)表奠定了對(duì)非致殘性腦血管事件高危人群（high-risk with non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）進(jìn)行短程、雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)[8]。之后，全球又先后發(fā)表了4項(xiàng)以阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療的臨床研究結(jié)果：FASTER[54]、POINT[55]、PRINCE[56]和THALES[17]研究。其中PRINCE研究是在我國(guó)開展的Ⅱ期臨床研究，THALES研究是美國(guó)、中國(guó)、法國(guó)和西班牙共同設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床研究。在目前發(fā)表的這5項(xiàng)最重要的雙聯(lián)抗血小板治療研究中，中國(guó)的研究者主導(dǎo)了半數(shù)，在針對(duì)HR-NICE人群的抗血小板治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者已經(jīng)成了領(lǐng)導(dǎo)者。

2021年，加拿大的研究者對(duì)上述5項(xiàng)研究進(jìn)行了meta分析，在所有被納入的22 098例小卒中或TIA患者中，5517例接受了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，5859例接受了阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療，單用阿司匹林藥物的患者有10 722例[57]。匯總后的結(jié)果顯示，在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和死亡方面，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的有效性增加26%（HR0.74，95%CI0.65～0.84），阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的有效性增加21%（HR0.79，95%CI0.68～0.91）；阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛兩種方案的有效性未見(jiàn)顯著差異（表7）?；谶@5項(xiàng)研究的結(jié)果，2021年歐洲[58]、美國(guó)[59]和加拿大[60]的缺血性卒中診療指南再次進(jìn)行了更新，均將HR-NICE患者的短程、雙聯(lián)抗血小板治療方案作為最高級(jí)別的推薦。其中歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）和加拿大的指南均推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療持續(xù)21 d后改為阿司匹林單獨(dú)抗血小板治療，但AHA/ASA的指南在CHANCE研究的基礎(chǔ)上加入了POINT研究的證據(jù)，推薦的是雙聯(lián)抗血小板治療21～90 d后再改為阿司匹林單獨(dú)抗血小板治療。

表7 CHANCE、FASTER、POINT、PRINCE和THALES研究的meta分析結(jié)果[57]

雖然目前國(guó)際上已逐漸將短程、雙聯(lián)的CHANCE方案作為治療HR-NICE患者的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但氯吡格雷在體內(nèi)的代謝易受多種基因的影響，從而降低了該方案對(duì)某些基因型患者的療效，這個(gè)問(wèn)題尚未得到解決。對(duì)氯吡格雷的代謝影響最大的基因是CYP2C19。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心團(tuán)隊(duì)2016年發(fā)表在JAMA上的研究顯示，攜帶CYP2C19喪失功能（loss of function，LoF）等位基因可使氯吡格雷的療效降低20%[61]。由于CYP2C19LoF等位基因的攜帶者較多，特別是在中國(guó)漢族人群中，攜帶者比例高達(dá)58.8%，所以設(shè)計(jì)繞行基因的抗血小板治療方案是十分必要的。

2021年，基于基因的精準(zhǔn)抗血小板治療研究CHANCE-2在世界卒中大會(huì)上作為最重要的研究報(bào)告被推出，同一天在N Engl J Med上正式發(fā)表[62]。CHANCE-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床研究，在與CHANCE同樣的HR-NICE人群中，通過(guò)快速基因檢測(cè)篩選出CYP2C19LoF等位基因攜帶者。CHANCE-2的治療方案同樣是21 d內(nèi)短程、雙聯(lián)抗血小板治療，入組患者在發(fā)病24 h內(nèi)，隨機(jī)給予替格瑞洛（首日180 mg，次日起每次90 mg，每日2次，持續(xù)90 d）聯(lián)合阿司匹林21 d或氯吡格雷（首日300 mg，次日起每次75 mg，持續(xù)90 d）聯(lián)合阿司匹林21 d治療。主要終點(diǎn)為90 d出血性或缺血性卒中復(fù)發(fā)，次要終點(diǎn)包括30 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、90 d內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)等；主要的安全性終點(diǎn)為致死性出血和顱內(nèi)出血。

CHANCE-2共納入6412例患者，其中氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組3207例，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組3205例。最終的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組相比，可顯著降低攜帶CYP2C19LoF等位基因的HR-NICE患者90 d卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）（圖9）。在次要終點(diǎn)事件中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的30 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR0.75，95%CI0.61～0.93）和90 d缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（5.9%vs. 7.4%，HR0.78，95%CI0.65～0.95）均顯著降低。在安全性終點(diǎn)方面，兩種治療方案發(fā)生致死性出血和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的全部出血風(fēng)險(xiǎn)和輕度出血的風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組（表8）。

圖9 CHANCE-2研究累積卒中發(fā)病率（主要終點(diǎn)）[62]

表8 CHANCE-2研究臨床結(jié)局[62]

綜合以上數(shù)據(jù)，CHNACE-2的研究結(jié)論為：對(duì)于攜帶CYP2C19LoF等位基因的HRNICE患者，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比，在發(fā)病24 h內(nèi)給予替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不增加中、重度出血的風(fēng)險(xiǎn)，該研究為替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療方案提供了高質(zhì)量的陽(yáng)性臨床證據(jù)。出于CHANCE-2研究對(duì)抗血小板治療獨(dú)創(chuàng)的研究思路，以及結(jié)合基因進(jìn)行精準(zhǔn)治療在腦血管病治療領(lǐng)域的劃時(shí)代突破，CHANCE-2研究在世界卒中日當(dāng)天被評(píng)為2021年國(guó)際最重要的五大臨床研究之一。值得注意的是，CHANCE-2還是全球第一個(gè)基于藥物基因的腦血管病大型臨床研究，期待在2022年，CHANCE-2繼續(xù)為改寫國(guó)際指南貢獻(xiàn)中國(guó)力量。

10 另辟蹊徑——迷走神經(jīng)刺激成為卒中康復(fù)新選擇

康復(fù)治療是卒中治療的另一熱門板塊，迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）是近年來(lái)在康復(fù)領(lǐng)域備受關(guān)注的干預(yù)方式。VNS最早應(yīng)用于治療難治性癲癇，其安全性和有效性已得到了驗(yàn)證。卒中后上肢功能的恢復(fù)一直是康復(fù)治療的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。既往在大鼠缺血性卒中模型中的研究表明，VNS可通過(guò)增加大鼠運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)元的突觸連接，提高大腦皮質(zhì)的可塑性，改善前肢的運(yùn)動(dòng)功能[63]。2016年第一個(gè)將VNS應(yīng)用于缺血性卒中亞急性期治療的研究證明，將VNS與康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合是安全可行的[64]；2018年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)缺血性卒中患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，VNS組治療90 d后的運(yùn)動(dòng)功能較對(duì)照組有顯著改善[65]。2021年VNS這種康復(fù)治療方式已經(jīng)獲得美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)。

2021年英國(guó)發(fā)起的VNS-REHAB研究結(jié)果發(fā)表在Lancet雜志上，該研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，探討了VNS對(duì)缺血性卒中亞急性期和慢性期患者上肢功能的康復(fù)效果，再次為VNS提供了臨床研究的支持[66]。VNS-REHAB研究納入發(fā)病9個(gè)月～10年的單側(cè)幕上梗死患者108例，其中VNS組53例，在康復(fù)治療基礎(chǔ)上采用植入式VNS設(shè)備進(jìn)行迷走神經(jīng)刺激；對(duì)照組55例，進(jìn)行一般康復(fù)治療，兩組的治療均持續(xù)6周。治療前后采用Fugl-Meyer量表上肢部分（Fugl-Meyer assessment-upper extremity，F(xiàn)MA-UE）評(píng)定上肢運(yùn)動(dòng)功能的變化。結(jié)果顯示，治療6周后VNS組FMA-UE評(píng)分均值提高5.0分，對(duì)照組FMA-UE評(píng)分均值提高2.4分，治療組的康復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組（組間差異2.6分，95%CI1.0～4.2）；治療90 d后，治療組的FMA-UE評(píng)分改善也優(yōu)于對(duì)照組（5.8分vs. 2.8分，組間差異3.0分，95%CI0.8～5.1，P=0.0077），且VNS組的上肢功能改善率高于對(duì)照組（47%vs. 24%，組間差異24%，95%CI6～41，P=0.0098）（圖10）。

圖10 VNS-REHAB研究結(jié)局提示迷走神經(jīng)刺激術(shù)可促進(jìn)肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[66]

同期發(fā)表的述評(píng)指出，VNS-REHAB試驗(yàn)證實(shí)VNS對(duì)缺血性卒中的康復(fù)具有良好的治療效果，為缺血性卒中的康復(fù)治療開辟了新思路；另外，此項(xiàng)研究的重大意義還在于提示卒中事件發(fā)生多年后，患者的運(yùn)動(dòng)功能仍有可能改善，其潛在機(jī)制可能為刺激迷走神經(jīng)能促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸連接形成，但其療效的機(jī)制和持續(xù)性仍需進(jìn)一步的研究來(lái)探索和證實(shí)[67]。值得注意的是，盡管該研究樣本量較小，但仍受到了國(guó)際卒中及康復(fù)領(lǐng)域的重視，被認(rèn)為是2021年卒中研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展，這間接反映了國(guó)際同行對(duì)新型裝置和新型治療方法的期待。

回眸2021年，在受到新型冠狀病毒肺炎疫情波及的情況下，全球腦血管病領(lǐng)域的研究者們?nèi)詧?jiān)持不懈地努力，在卒中急性期急救模式探索、再灌注治療時(shí)間窗拓展和治療方式驗(yàn)證、隱源性卒中的監(jiān)測(cè)和PFO治療、基于基因的抗血小板治療方案選擇、發(fā)展新的神經(jīng)康復(fù)技術(shù)等方面取得了顯著進(jìn)步，這值得我們驕傲。

2021年也是中國(guó)的一個(gè)“超級(jí)航天年”，首次火星探測(cè)任務(wù)取得圓滿成功，空間站建造進(jìn)入全面實(shí)施階段，首顆探日衛(wèi)星“羲和號(hào)”發(fā)射成功等，帶領(lǐng)我們進(jìn)入更廣闊的空間領(lǐng)域，也向世界展示了中國(guó)穩(wěn)定、踏實(shí)的前進(jìn)步伐。同樣，在腦血管病研究領(lǐng)域，我們中國(guó)的研究也正在向世界展示其蓬勃的發(fā)展勢(shì)頭。期望2022年國(guó)際腦血管病研究領(lǐng)域凱歌再響，更期望我們中國(guó)的研究越來(lái)越多地發(fā)表在重要的學(xué)術(shù)期刊上，發(fā)出更響亮的中國(guó)聲音！

附錄：本文涉及研究的縮寫及中文全稱

研究縮寫 研究中文全稱ACST 無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄手術(shù)試驗(yàn)ASTER 接觸式抽吸與可回收支架成功血管再通研究ATLANTIS 急性缺血性卒中非介入治療中的阿替普酶溶栓試驗(yàn)B_PROUD 柏林卒中治療中院前和常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)比研究BASICS 基底動(dòng)脈國(guó)際合作研究BEST-MSU 移動(dòng)卒中單元轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)卒中治療的作用研究CAST 中國(guó)急性卒中試驗(yàn)CHANCE 氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群研究CLOSE 卵圓孔未閉封堵術(shù)或抗凝治療與抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的對(duì)比研究COMPASS 抽吸取栓與可回收支架取栓作為大血管閉塞一線治療的對(duì)比研究

續(xù)表